Mieloma multiplo altamente pretrattato, quasi tre quarti dei pazienti rispondono alle CAR-T ide-cel nello studio di fase 2 KarMMa
l trattamento con ide-cel (idecabtagene vicleucel, note in precedenza con la sigla bb2121), un prodotto a base di cellule CAR-T anti-BCMA, si è associato a tassi di risposta molto incoraggianti nello studio di fase 2 KarMMa in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati, con risposte profonde e durature nella maggior parte dei casi. Gli ultimi risultati del trial sono stati presentati in una sessione orale al congresso (virtuale) della European Hematology Association (EHA) ed erano stati presentati anche al congresso dell’Americana Society of Clinical Oncology (ASCO).
Quasi tre quarti dei pazienti sottoposti all’infusione delle CAR-T ide-cel hanno risposto al trattamento. Queste CAR-T, inoltre, hanno confermatoil loro buon profilo di tollerabilità.
«È il primo studio di fase 2 con cellule CAR-T disegnato e condotto per la terapia del mieloma multiplo refrattario» ha dichiarato Michele Cavo, Direttore dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’ dell’Università degli Studi – Policlinico S. Orsola- Malpighi di Bologna, che ha partecipato allo studio.
«Si tratta di uno studio di tipo registrativo è questo è molto importante perché consentirà, se le autorità regolatorie daranno il loro via libera, di avere una terapia con CAR-T – attualmente già disponibile per alcuni tipi di linfoma e per la leucemia linfoblastica acuta – anche per i pazienti con mieloma multiplo, nella pratica clinica» ha detto ai microfoni di Pharmastar Elena Zamagni, dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’ dell’Università degli Studi – Policlinico S. Orsola- Malpighi di Bologna.
«Le CAR-T ide-cel rappresentano una strategia terapeutica che può sparigliare le carte e recuperare pazienti che altrimenti avrebbero una sopravvivenza molto limitata, non superiore ai 6 mesi. Questa terapia può avere un impatto significativo nel riottenere una risposta e nel ridare al paziente un controllo della malattia di sufficiente durata. A differenza di quanto accade nelle altre patologie per le quali sono già disponibili, le CAR-T non guariscono il mieloma; tuttavia, in pazienti in uno stadio molto avanzato di malattia, come quelli dello studio KarMMA, possono riaccendere una speranza di sopravvivenza a medio-lungo termine, che non è poco, e permettere al paziente di essere eventualmente candidato a ulteriori linee di terapia» ha aggiunto l’esperta.
| I punti chiave dello studio KarMMa | |
| Patologia | Mieloma multiplo (MM) |
| Tipo di studio: | Studio multicentrico di fase 2, a singolo braccio, in aperto |
| Popolazione analizzata | Pazienti ricaduti/refrattari, già trattati con non meno di tre linee di terapia |
| N. di pazienti trattati | 128 |
| Trattamento valutato | Cellule CAR-T ide-cel, tre dosaggi (150, 300 e 450 × 106 cellule T CAR+) |
| Risultati principali | ORR: 73% CRR: 33% DoR: 10,7 mesi CRR e MRD-: 26% PFS: 8,8 mesi OS a 12 mesi: 78% CRS grado ≥ 3: ≤ 6% Neurotossicità di grado ≥ 3: 3% |
| Messagio chiave | L’infusione di ide-cel si associa a un alto tasso di risposta e a risposte profonde e durature in pazienti con MM ricaduto/refrattario altamente pretrattati |
Le CAR-T ide-cel
Ide-cel è una immunoterapia cellulare costituita da cellule CAR-T autologhe di seconda generazione, geneticamente modificate e aventi come bersaglio l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), altamente espresso sulle cellule mielomatose.
Il CAR (Chimeric Antigen Receptor) di ide-cel è costituito da un dominio di riconoscimento extracellulare formato da un frammento murino a singola catena (scFv) di un anticorpo capace di riconoscere in modo specifico l’antigene BMCA, collegato tramite una cerniera CD8 alfa umana a un dominio transmembrana, che è unito, a sua volta, a una porzione intracellulare formata da un dominio co-stimolatorio (4-1BB) e un dominio di segnalazione e attivazione delle cellule T (CD3-zeta).
Il CAR di ide-cel riconosce il BCMA presente sulla superficie delle cellule del mieloma multiplo. Il legame tra queste CAR-T e l’antigene bersaglio determina l’attivazione e proliferazione delle CAR-T, la secrezione di citochine e la successiva morte per citolisi delle cellule che esprimono il BCMA.
Le CAR T ide-cel sono state testate per la prima volta nello studio di fase 1 CRB-401, nel quale hanno mostrato un profilo di tollerabilità e un’efficacia promettenti in pazienti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno tre linee di terapia. Ora, grazie a questi risultati, lo sviluppo di questa terapia continua su scala più ampia con lo studio KarMMa.
Lo studio KarMMa
KarMMa (NCT03361748) è uno studio multicentrico internazionale, in aperto, a singolo braccio, nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza di ide-cel in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, arruolati nel Nord America e in Europa.
L’analisi presentata ora all’EHA, e qualche settimana prima anche al congresso dell’ASCO, si riferisce a 140 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario pesantemente pretrattati, che erano già stati esposti ad almeno tre regimi terapeutici (comprendenti un immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38) ed erano risultati refrattari all’ultima terapia secondo la definizione dell’International Myeloma Working Group (IMWG) (nessuna risposta alla terapia o progressione della malattia entro 60 giorni).
I partecipanti sono stati sottoposti alla leucaferesi per la raccolta delle cellule T, che sono state quindi attivate, modificate geneticamente in modo da trasformarle in cellule CAR-T e quindi espanse in laboratorio. Nel frattempo, i pazienti potevano essere sottoposti, se necessario per tenere sotto controllo la malattia, a una chemioterapia ponte.
Prima dell’infusione di ide-cel, i partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide. Dei 140 pazienti arruolati, 128 sono stati poi trattati con ide-cel a tre diversi dosaggi: 150, 300 e 450 × 106 cellule T CAR+. La prima valutazione della risposta è stata effettuata un mese dopo l’infusione.
L’endpoint primario dello studio, che è ancora in corso, è il tasso di risposta complessivo (ORR), valutato da un comitato di revisori indipendenti secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG), mentre il tasso di risposta completa è un endpoint secondario chiave. Altri endpoint di efficacia comprendono il tempo di risposta, la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la malattia minima residua (MRD) valutata mediante Next-Generation Sequencing (NGS) e la sicurezza.
Stragrande maggioranza dei pazienti altamente pretrattati
I partecipanti avevano un’età mediana di 61 anni, un terzo aveva un profilo citogenetico ad alto rischio e una malattia extramidollare, metà aveva un alto carico tumorale e l’85% aveva un’espressione di BMCA ≥50%.
I pazienti avevano già ricevuto una mediana di sei precedenti regimi terapeutici. Più del 90% era già stato sottoposto a un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e un terzo ne aveva fatto più di uno.
«Alcuni avevano fatto fino a 16 linee di terapia e in ogni caso si trattava di pazienti che avevano ricevuto la maggior parte delle classi di farmaci disponibili per la terapia di prima, seconda e terza linea del mieloma, e ogni volta avevano fallito. Sono pazienti che hanno un’aspettativa di vita mediana non superiore a 6 mesi, e per i quali vi è un forte unmet need» ha osservato Zamagni.
Inoltre, l’84% era refrattario a tutte le tre classi di terapie comunemente in uso e il 94% era refrattario agli anticorpi anti-CD38.
Al momento dell’analisi dei dati presentati al congresso, la durata mediana del follow-up era di 13,3 mesi.
Tasso di risposta vicino al 75%
L’ORR nei 128 pazienti trattati con le tre diverse dosi di ide-cel è risultato del 73% ed è risultato compreso fra il 50%, nel gruppo di pazienti trattati con la dose più bassa di ide-cel, e l’82%, in quello trattato con il dosaggio più alto.
«In un contesto di pazienti con una malattia pluriricaduta, plurirefrattaria, che avevano già sperimentato una mediana di sei linee di terapia e la maggior parte delle classi di farmaci disponibili, una risposta complessiva del 70-80% è un risultato strabiliante, specie se si considerano le risposte di elevata qualità, che sono state un terzo del totale e le risposte con negativizzazione della malattia minima residua» ha sottolineato Zamagni.
Il tasso di risposta completa o di risposta completa stringente (CRR) è risultato globalmente del 33%, ma il dato è risultato ancora migliore (39%) nei pazienti trattati con il dosaggio ottimale di CAR-T (450×106 cellule T CAR+).
Inoltre, il beneficio del trattamento si è riscontrato anche nei vari sottogruppi di pazienti analizzati e quasi tutti hanno mostrato un ORR non inferiore al 50%, compresi i pazienti più anziani e ad alto rischio.
Risposte profonde e durature
Il tempo mediano di ottenimento della risposta iniziale è stato di un mese e quello di raggiungimento della risposta completa di 2,8 mesi.
Nell’intera coorte, il 26% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa e la negatività della MRD e il 39% una risposta parziale molto buona o migliore (VGPR) e la negatività della MRD.
Dei 33 pazienti che hanno avuto una risposta completa o una risposta completa stringente e che hanno potuto essere valutati per misurare l’MRD, tutti sono risultati MRD-negativi.
Inoltre, la maggior parte delle risposte è stata duratura, come dimostrato dalla DoR mediana, che è stata di 10,7 mesi nell’intero campione analizzato e di 19 mesi nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa stringente.
Sopravvivenza senza progressione incoraggiante
La PFS mediana è risultata di 8,8 mesi nell’intera coorte analizzata e di 12,1 mesi nel gruppo trattato con la dose più alta di ide-cel. Inoltre, nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa stringente la PFS mediana è risultata di 20,2 mesi.
«Sia la durata della risposta sia la PFS superano ampiamente i dati attesi in pazienti con malattia in uno stadio così avanzato» ha commentato Zamagni.
Si tratta, infatti, di risultati da due a cinque volte superiori rispetto a quelli attualmente stimati per questa popolazione di pazienti, che non rispondono più a nessuna terapia disponibile e con una breve durata di sopravvivenza.
I dati di OS non sono ancora pienamente maturi e continuano ad essere raccolti, perché il follow-up mediano è ancora relativamente breve, ma l’OS mediana stimata è risultata di 19,4 mesi nell’insieme del campione, con il 78% dei pazienti è ancora vivo 12 mesi dall’infusione.
Profilo rischio-beneficio favorevole
Gli eventi avversi riportati con maggior frequenza sono stati la citopenia, risultata non correlata alla dose, e la sindrome da rilascio di citochine (CRS).
Globalmente, una CRS di qualunque grado è stata riportata nell’84% dei pazienti (107 su 128), «un dato atteso e in linea con quanto già osservato negli studi precedenti e anche con altre CAR-T» ha osservato Zamagni.
«Ma quel che più conta, per poter pensare a un uso su larga scala di questa terapia, è la frequenza della CRS di grado severo, che richiede sicuramente un ricovero in terapia intensiva, frequenza che nello studio è stata molto bassa, così come quella della tossicità neurologica di grado 3 o superiore» ha rimarcato l’esperta. Infatti, la CRS di grado 3 o superiore si è manifestata in non più del 6% dei pazienti (7 su 128) e si è registrato un solo caso di CRS fatale.
Il 18% dei pazienti (23 su 128) ha manifestato un episodio di tossicità neurologica, che nel 3% dei casi (quattro su 128) è stato di grado 3, mentre non si sono registrati episodi di grado 4 o 5. Sulla base di questi risultati, gli autori hanno concluso che ide-cel, a tutti i livelli di dose testati, ha un profilo rischio-beneficio favorevole.
Prospettive future
Ide-cel, che è sviluppato da Bristol Myers Squibb e bluebird bio, non è attualmente approvato per alcuna indicazione in alcun Paese, anche se le due aziende hanno già fatto richiesta di approvazione del prodotto sia alla Food and Drug Administration sia alla European Medicines Agency.
Oltre che nello studio KarMMa, le CAR-T ide-cel sono attualmente al vaglio degli sperimentatori anche in diversi altri trial clinici (KarMMa-2, KarMMa-3, KarMMa-4) in linee di trattamento più precoci, inclusa la prima linea.