Secondo nuovi studi la ketamina può essere utile per il trattamento del dolore cronico tramite infusioni a bassi dosaggi
La ketamina si colloca tra gli strumenti farmacologici basilari nel settore dell’anestesia. Approvato nel 1970 come agente anestetico derivato dalla fenciclidina, il farmaco ha rapidamente dimostrato il suo valore nelle situazioni in cui il mantenimento della stabilità emodinamica era un requisito fondamentale. A oggi il farmaco viene valutato per l’uso in pazienti instabili, in quelli con malattia reattiva delle vie respiratorie e in situazioni in cui è richiesta sedazione, analgesia o induzione senza accesso endovenoso.
Queste indicazioni da sole forniscono alla ketamina una posizione di rilievo nell’armamentario farmacologico. Tuttavia, dopo decenni di utilizzo e di abusi per la sua capacità di provocare euforia dissociativa, il farmaco potrebbe essere utile in altri contesti come il trattamento di alcuni disturbi psicologici, la prevenzione del dolore postoperatorio e il trattamento del dolore cronico tramite infusioni a bassi dosaggi.
In psichiatria per la depressione resistente
La dimostrazione della capacità della ketamina a basso dosaggio (circa 0,5 mg/kg per infusione nell’arco di circa un’ora) di migliorare l’umore nei soggetti con depressione resistente al trattamento, anche se solo per circa una settimana dopo la somministrazione, ha ricevuto molta attenzione. Questa attività antidepressiva ha portato allo sviluppo dell’enantiomero S del farmaco, l’esketamina a somministrazione intranasale, e alla sua approvazione nel 2019 per la depressione resistente al trattamento da parte della Fda.
Non è ancora chiaro se gli effetti antidepressivi delle due molecole siano dovuti esclusivamente al blocco del recettore NMDA, dato vi sono molti altri recettori e canali ionici che sembrano essere regolati da questi farmaci o dai loro metaboliti.
Al di là di questo, i dati relativi all’efficacia e alla tossicità di ketamina ed esketamina a dosi ripetute sono molto limitati e mancano delle strategie ben definite per superare la necessità di somministrazioni frequenti delle due molecole.
Dolore postoperatorio
Nella pratica anestesiologica la ketamina è stata impiegata come agente di induzione, come anestetico aggiuntivo intraoperatorio e come analgesico postoperatorio. Si ritiene infatti cha grazie alla sua capacità di prevenire la sensibilizzazione centrale, le infusioni di ketamina iniziate durante l’intervento e proseguite nel primo periodo postoperatorio potrebbero prevenire il dolore postoperatorio cronico, un problema che colpisce circa il 20% dei pazienti chirurgici generale, ma in una percentuale molto più elevata nei pazienti sottoposti a interventi in cui è probabile che si verifichi una lesione nervosa.
Esistono evidenze di almeno una modesta attività contro il dolore postoperatorio cronico e lo studio in corso ROCKET (Reduction Of Chronic Post-surgical Pain with Ketamine) che coinvolge oltre 8mila soggetti aiuterà a fare chiarezza.
Dolore neuropatico cronico refrattario
La ketamina con infusioni a basse dosi potrebbe avere un ruolo nel trattamento per il dolore neuropatico cronico refrattario. In quest’ottica il farmaco è stato testato anche in combinazione con magnesio, sulla scorta della farmacologia di quest’ultimo come bloccante del recettore NMDA extracellulare, che può potenziare o aumentare gli effetti analgesici della ketamina.
Uno studio non è però riuscito a identificare un effetto della ketamina per l’endpoint primario dell’area sotto la curva dell’intensità del dolore giornaliero per un periodo di 35 giorni dopo l’infusione. Allo stesso modo, diversi endpoint secondari di salute emotiva, sonno e altri esiti non hanno avuto miglioramenti.
Anche se quando si parla di singole somministrazioni a basso dosaggio il profilo di sicurezza della ketamina viene minimizzato, il farmaco comporta una serie di effetti collaterali dose-dipendenti che coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema cardiovascolari per via della stimolazione simpatica, come anche problemi a lungo termine associati all’uso cronico e all’abuso come epatotossicità, cistite, cambiamenti comportamentali, cambiamenti strutturali nel cervello e disturbo da uso di sostanze.
Dolore cronico
Nel 2018 sono state pubblicate le linee guida per l’uso della ketamina endovenosa per il dolore cronico. Anche se gli autori sono stati in grado di fornire indicazioni generali su controindicazioni e ragionevoli approcci per il monitoraggio, il background delle informazioni disponibili non era adeguato per fornire una guida definitiva su tipologia di pazienti, dosaggio ottimale e stima dei rischi.
Le evidenze attuali suggeriscono pertanto una rivalutazione più cauta della ketamina nell’armamentario terapeutico per il trattamento del dolore cronico.
Sarebbe importante e utile:
- Effettuare sperimentazioni sulla ketamina a basse dosi per valutarne le potenzialità nel trattamento endovenoso a lungo termine, magari con infusioni multiple al mese. Ricavare dati significativi sui rischi già citati, prestando attenzione alle comorbidità che potrebbero predisporre i pazienti a esiti avversi come malattie cardiovascolari, condizioni epatiche o problemi di abuso.
- Raggiungere un consenso su ciò che definisce una terapia di successo basata su sollievo dal dolore, funzione, sonno, qualità della vita e altre misure approvate per la valutazione degli esiti per i trattamenti del dolore cronico. Tale consenso dovrebbe includere sia l’entità degli effetti sia, in modo critico, la durata minima significativa dei miglioramenti.
- Ottenere evidenze più certe per selezionare la dose più corretta di ketamina. Dosi molto basse, inferiori agli 0,5 mg/kg, non hanno dimostrato efficacia nella maggior parte delle indicazioni. Le linee guida suggeriscono almeno 80 mg nell’arco di un’ora, ma i trial più importanti hanno utilizzato dosi molto più elevate nell’arco di giorni o settimane, a volte richiedendo il ricovero ospedaliero e un monitoraggio intensivo. Purtroppo l’uso di dosi più alte di ketamina per periodi più lunghi cambierebbe significativamente molte pratiche cliniche e aumenterebbe i rischi per i pazienti. Un approccio razionale dovrebbe valutare un protocollo di scala di dosaggio, bilanciando il miglioramento clinico con la tollerabilità.
- La gestione del dolore cronico è più efficace quando è multidisciplinare. Forse sarebbe opportuno usare la ketamina solo come parte di un piano di trattamento per ottimizzare l’effetto di altri farmaci (non oppioidi), terapie basate sull’attività e approcci comportamentali.
In conclusione non ci sono dubbi sul fatto che la ketamina sia estremamente utile nella pratica dell’anestesia e ora forse nel campo della psichiatria. Nonostante questi successi, ora è necessario identificare il suo ruolo nei pazienti affetti da dolore cronico.
È fondamentale comprendere gli usi corretti del farmaco, compresi i rischi a lungo termine, prima di utilizzarlo su vaste popolazioni di pazienti. Nel loro interesse, e più in generale nell’ambito della gestione del dolore, è importante limitare l’uso delle infusioni di ketamina fino a quando non sarà possibile determinare come e in quali soggetti utilizzarle.