Micobatteri non tubercolari, nuove linee guida congiunte sviluppate da 4 società scientifiche europee e statunitensi. Contengono 31 raccomandazioni
ATS (the American Thoracic Society), ERS (the European Respiratory Society), ESCMID (the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) e IDSA (Infectious Diseases Society of America) hanno sviluppato congluntamente una nuova linea guida per il trattamento dei pazienti adulti affetti da malattia polmonare sostenuta da micobatteri non tubercolari (NTM).
Il documento, che consta di ben 31 raccomandazioni evidence based, si focalizza sul trattamento di pazienti adulti senza fibrosi cistica o infezione da HIV, con malattia polmonare sostenuta dagli NTM patogeni di più frequente riscontro ed è stato pubblicato su Clinical Infectious Diseases.
Tra gli NTM a crescita lenta, si annoverano il MAC (Mycobacterium avium complex), il M. kansasii e il M. xenopi. Tra quelli a crescita rapida, invece, si annovera M. abscessus.
Cenni sulle modalità di implementazione e organizzazione del documento
Gli NTM rappresentano un insieme di più di 190 specie e sub-specie batteriche, alcune delle quali patogene per la specie umana a tutte le età e responsabili di infezione sia a livello polmonare che extrapolmonare.
Le 4 società scientifiche coinvolte nella loro implementazione hanno attentamente selezionato un panel di esperti che si dedicasse alla realizzazione di queste linee guida, includendo specialisti in medicina polmonare, malattie infettive e microbiologia clinica, medicina di laboratorio e associazioni pazienti.
In linea con le modalità di implementazione standard delle linee guida, è stata inizialmente condotta una ricerca sistematica della letteratura in base a 22 quesiti formulati secondo la metodologia strutturata PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome).
La forza dell’evidenza di queste raccomandazioni è stata determinata, invece, utilizzando l’approccio standardizzato GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation).
Dal processo di distillazione dell’evidenza sommariamente descritto sono emerse 31 raccomandazioni relative al trattamento della malattia polmonare sostenuta da NTM.
Per ciascuna specie di NTM considerata, le raccomandazioni sono state implementate in base ai farmaci che dovrebbero essere inclusi nel regime terapeutico, la loro frequenza di somministrazione e la durata della terapia.
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per i dovuti approfondimenti, proponiamo di seguito l’elenco delle 31 raccomandazioni implementate.
Le raccomandazioni, classificate come “forti” o “condizionali” in ragione del livello di evidenza a loro supporto, sono organizzate in sequenza, sulla base della risposta ai 22 quesiti PICO sopra indicati.
Trattamento delle malattie polmonari sostenute da NTM
• Nei pazienti che soddisfano I criteri diagnostici per l’individuazione di malattia polmonare da NTM, si suggerisce l’inizio del trattamento anzichè l’approccio basato sulla “vigile attesa”, soprattutto quando si è in presenza di strisci di espettorato positivi a bacilli acid-fast (AFB) e/o di malattia polmonare cavitaria (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC, si suggerisce un trattamento basato sulla suscettibilità ai macrolidi e ad amikacina invece di ricorrere alla terapia empirica (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii, si suggerisce un trattamento basato sulla suscettibilità a rifampicina invece della terapia empirica (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Con riferimento alla malattia polmonare sostenuta da M. xenopi, il panel di esperti ha riconosciuto l’impossibilità di stilare una raccomandazione a favore o contro la terapia basata sulla suscettibilità ad un agente farmacologico per problemi legati ad evidenze scientifiche insufficienti
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. abscessus, si suggerisce un trattamento basato sulla suscettibilità ai macrolidi o ad amikacina invece della terapia empirica (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza). Per i macrolidi, si richiede un’incubazione e/o il sequenziamento del gene erm(41) al fine di valutare fenomeni possibili di induzione della resistenza ai macrolidi.
Questioni legate al trattamento di MAC
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC, si raccomanda un regime di combinazione basato su 3 farmaci che includa un macrolide rispetto ad un regime di combinazione basato su 3 farmaci senza un macrolide (raccomandazione forte, livello di evidenza molto basso).
Pur in assenza di trial randomizzati ben disegnati sull’impiego dei macrolidi in questo contesto, la suscettibilità a questa classe di antibiotici è considerata un predittore consistente per il successo del trattamento contro MAC. Di qui la forte raccomandazione del panel ad includere i macrolidi nel regime di trattamento a 3 farmaci.
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC suscettibile ai macrolidi, si suggerisce l’adozione di regimi di trattamento basati su azitromicina anziché claritromicina (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC cavitaria o associate a bronchiettasia avanzata/severa o reistente ai macrolidi, si suggerisce l’inclusione di amikacina parenterale o streptomicina nel regime di trattamento iniziale (raccomandazione condizionale, livello di evidenza moderato).
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC di nuova diagnosi, sconsigliamo l’impiego di amikacina inalatoria (in formulazione parenterale) o di amikacina inalatoria liposomiale (ALIS) come parte integrante del regime di trattamento iniziale (raccomandzione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC che non hanno tratto beneficio dalla terapia dopo almeno 6 mesi di trattamento secondo le linee guida, si raccomanda l’aggiunta di ALIS al regime di trattamento invece del regime orale standard da solo (raccomandazione forte, livello di evidenza moderato)
Alcuni trial clinici randomizzati hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di ALIS quando aggiunta alla terapia basata sulle linee guida per il trattamento della malattia polmonare sostenuta da MAC e refrattaria a trattamento pregresso. ALIS è attualmente approvata da Fda per il trattamento della malattia polmonare sostenuta da MAC e refrattaria a trattamento pregresso.
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC, suscettibile ai macrolidi, si suggerisce un trattamento con almeno 3 farmaci (comprendenti un macrolide ed etambutolo) rispetto ad un regime di trattamento basato su 2 farmaci (un macrolide ed etambutolo da soli) (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC e suscettibile ai macrolidi, con fenotipo non cavitario nodulare/bronchiettasico, si suggerisce un regime di trattamento basato su somministrazione macrolidi 3 volte/settimane anziché un regime di somministrazione giornaliera (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC e suscettivile ai macrolidi, con fenotipo cavitaraio o severo/avanzato nodulare bronchiettasico, si suggerisce un regime di somministrazione giornaliera di macrolidi rispetto a 3 volte/settimana (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Ai pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC suscettibile ai macrolide si suggerisce di continuare il trattamento per almeno 12 mesi dalla conversione colturale (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza).
Questioni legate al trattamento di M. kansasii
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii suscettibile a rifampicina, si suggerisce un regime di trattamento a base di rifampicina, etambutolo e l’aggiunta di isoniazide o di un macrolide (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Si suggerisce che I pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii non vengano trattati routinariamente con amikacina parenterale o con streptomicina (raccomandazione forte, livello molto basso di evidenza)
In ragione dei buoni outcome osservati con I regimi orali e dei rischi elevate di eventi avversi associate con amikacina parenterale o streptomicina, il panel ha emesso una raccomandazione forte contro l’impiego routinario di questi ultimi, a meno che non sia possibile utilizzare un regime a base di rifampicina o che sia presente malattia severa.
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii suscettibile a rifampicina, si suggerisce di utilizzare un regime terapeutico a base di rifampicina, etambutolo e l’aggiunta di isoniazide o di un macrolide invece di un fluorochinolone (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• Nei pazienti con M. kansasii rifampicina-resistente o intolleranza ad uno degli antibiotici utilizzati in prima linea, si suggerisce l’impiego di fluorochinolone (es: moxifloxacina) come parte di un regime di trattamento di seconda linea (raccomandazione condizionale, livello molto basso di evidenza)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii e fenotipo non cavitario nodulare/bronchiettasico, trattati con un regime di trattamento a base di rifampicina, etambutolo e macrolide, si suggerisce una modalità di somministrazione giornaliera o 3 volte/settimana (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii e fenotipo cavitario, trattati con un regime a base di rifampicina, etambutolo e macrolide, si suggerisce di ricorrere a trattamento giornaliero anziché 3 volte/settimana (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• In tutti i pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii, trattati con isoniazide, etambutolo e rifampicina, si suggerisce di trattare su base giornaliera anziché 3 volte/settimana (raccomandazione condizionale; livello di evidenza molto basso)
• Ai pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. kansasii e suscettibile a rifampicina, si suggerisce di continuare il trattamento per almeno 12 mesi (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
Questioni legate al trattamento di M. xenopi
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. xenopi, si suggerisce di utilizzare un regime di trattamento che includa moxifloxacina o un macrolide (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso).
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. xenopi, si suggerisce un regime di trattamento giornaliero che includa almeno 3 farmaci: rifampicina, etambutolo, con l’aggiunta di un macrolide e/o un fluorochinolone (es, moxifloxacina) (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso).
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. xenopi e fenotipo cavitario o bronchiettasico avanzato/severo, si suggerisce l’aggiunta di amikacina parenterale al regime in uso e il ricorso a consulto specialistico (raccomandanzione condizione, livello molto basso di evidenza)
• Ai pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. xenopi si suggerisce di continuare la terapia per almeno 12 mesi rispetto alla conversione colturale (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso) .
Questioni legate al trattamento di M. abscessus
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. abscessus, causata da ceppi senza resistenza inducibile o mutazionale, si raccomanda il ricorso ad un regime di trattamento politerapico contenente un macrolide (raccomandazione forte, livello di evidenza molto basso)
Pur non esistendo studi che abbiano messo a confronto l’efficacia di regimi di trattamento a base di macrolidi con regimi di trattamento senza, studi in vitro hanno dimostrato che i macrolidi sono molto attivi contro i ceppi di M. abscessus senza un gene funzionale erm(41). E’ importante, però, tenere in considerazione l’identificazione della sottospecie di M. abscessus, in aggiunta ai test di suscettibilità al trattamento, in ragione della diversa risposta ai macrolidi dovuta alla presenza di un gene erm(41) funzionale o non funzionale
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. abscessus, si suggerisce il ricorso ad un regime politerapico che includa almeno 3 farmaci attivi (sulla base dei test di suscettibilità in vitro) (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
• Nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da M. abscessus si suggerisce il ricorso ad un regime di trattamento di durata più lunga o più breve sulla base di un consulto specialistico (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso)
Ricorso alla resezione chirurgica
• Se ne raccomanda il ricorso in pazienti selezionati con malattia polmonare da NTM come terapia adiuvante a quella farmacologica, ma solo dopo consulto specialistico (raccomandazione condizionale, livello di evidenza molto basso).