Lupus pediatrico, trattamento endovena con belimumab efficace e sicuro secondo i risultati di un trial in fase 2
Il trattamento endovena con belimumab ha mostrato benefici nel trattamento di individui pediatrici affetti da lupus eritematoso sistemico. Queste le conclusioni di un trial clinico, il primo condotto con questo farmaco in una popolazione pediatrica, pubblicato recentemente su ARD (1).
I risultati di questo studio avevano convinto la Food and Drug Administration (Fda), organo regolatorio Usa, ad approvare lo scorso anno belimumab per i pazienti pediatrici. Con una comunicazione alla stampa (2), l’ente regolatorio statunitense aveva motivato l’accelerazione del processo di revisione del dossier registrativo e la conseguente approvazione con il fatto che il farmaco in questione soddisfaceva un bisogno insoddisfatto di terapie, soprattutto nei pazienti pediatrici con Les, e che, “…mentre non esiste guarigione dal lupus, questo trattamento è in grado di aiutare i pazienti più giovani a tenere sotto controllo la loro malattia, con la speranza, finalmente, di veder migliorata la propria qualità della vita e vedere ridotto il rischio di danno d’organo e di disabilità nel lungo termine”.
Razionale e disegno dello studio
Il Les pediatrico è tipicamente associato a malattia più attiva e accelerazione di danno d’organo crescente rispetto alla malattia dell’adulto, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
Tra i trattamenti off-label previsti per questa condizione vi sono i corticosteroidi (CS), gli antimalarici e i farmaci immunosoppressori.
Belimumab, un anticorpo monoclonale che inibisce un fattore di attivazione delle cellule B che è sregolato nel Les, è stato approvato per l’impiego del Les adulto sin dal 2011.
Premesso che, in ambito pediatrico, è difficile condurre trial clinici controllati vs. placebo in doppio cieco nel Les, in quanto la sua incidenza stimata annuale oscilla tra 0,3 e 0,9 per 100.000 bambini, il nuovo studio, noto con la denominazione “PLUTO”, è stato il primo a valutare efficacia e sicurezza di belimumab, in aggiunta alla terapia standard, nei pazienti giovani.
Lo studio non aveva la potenza statistica sufficiente per determinare la significatività statistica legata ad un trattamento (impossibile da determinare in ragione della rarità e della severità di malattia), proponendosi, piuttosto, di “valutare in modo descrittivo l’efficacia e la sicurezza del belimumab nel Les pediatrico”.
Di disegno multicentrico, il trial è stato condotto in 29 Centri dislocati in 10 Paesi, la maggior parte dei quali afferenti al PRINTO the Pediatric Rheumatology International Trials Organization) o al Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group.
I ricercatori hanno reclutato 93 pazienti di età compresa tra i 5 e i 17 anni con malattia attiva. Questi sono stati randomizzati a trattamento con belimumab 10 mg/kg o placebo o0gni 28 giorni, insieme a farmaci immunosoppressori e/o CS.
Quasi tutti i pazienti erano di sesso femminile, con un’età compresa tra i 12 e i 17 anni. La durata media di malattia era pari a 1,7 anni, mentre il punteggio medio di attività di malattia al basale era pari a 10.
La quasi totalità dei pazienti (95%) era in terapia con CS sistemici a dosaggi mediani compresi tra 7,5 mg e 10 mg/die. Gli antimalarici erano utilizzati dall’80% dei pazienti, mentre i farmaci immunosoppressori da due pazienti su 3.
Risultati principali
I dati ad un anno hanno mostrato che una proporzione maggiore di pazienti randomizzati a belimumab era responder alla terapia sulla base dell’indice SRI (the SLE Responder Index) rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (52,8% vs 43,6%; OR=1,49, IC95%=0,64-3,46).
Inoltre, il rischio di recidive severe di malattia ad un anno è risultato più basso del 64% rospetto al gruppo placebo (HR=0,36; IC95%=0,15-0,86).
Il 52,8% dei pazienti trattati con belimumab ha sperimentato un miglioramento del 30% ad un anno in base ai criteri PRINTO e ACR, rispetto al 27,5% dei pazienti del gruppo placebo (OR=2,92; IC95%= 1,19-7,17). Il miglioramento del 50% ad un anno, invece, è stato documentato nel 60,4% dei pazienti trattati con belimumab e nel 35% di quelli del gruppo placebo, rispettivamente (OR=2,74; IC95%= 1,15-6,54).
Il trattamento con belimumab è risultato superiore al placebo anche in riferimento al miglioramento di altro outcome, quali la valutazione globale dello stato di salute fatto dal genitore (-54% vs. -24%), la valutazione globale fatta dal medico (-76% vs. -48%) e la proteinuria (-2% vs. +7%).
Tra i pazienti con convolgimento renale al basale, il 40% dei pazienti del gruppo belimumab ha sperimentato un miglioramento a 52 settimane rispetto al 20% del gruppo placebo.
I tassi di incidenza complessiva di tutti gli eventi avversi sono risultati simili nei due gruppi (79,2% gruppo belimumab vs. 82,5% gruppo placebo). Quanti agli eventi avversi seri, questi si sono manifestati nel 17% e nel 35% dei pazienti appartenenti ai due gruppi, rispettivamente.
In tre pazienti trattati con belimumab sono stati riportati eventi avversi seri che hanno portato alla sospensione del trattamento (un caso di nefrite lupica, un caso di innalzamento degli enzimi epatici e un caso di neuralgia post-erpetica. Nel gruppo placebo, invece, gli eventi avversi seri che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati 5 (due casi di nefrite lupica, un caso di vasculite retinica, un caso di pancreatite acuta e di epatite A.
Riassumendo
In conclusione, pur con alcuni limiti metodologici intrinseci ammessi dagli stessi ricercatori (mancanza di un campione di pazienti sufficientemente ampio per rilevare l’esistenza di differenze statisticamente significative tra gruppi, “…il profilo rischio-beneficio di belimumab 10mg/kg endovena in una popolazione pediatrica co Les sembra favorevole e paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti – scrivono i ricercatori -, a suggerire che la dose di 10 mg/kg è appropriata per la popolazione pediatrica”.
Bibliografia
1. Brunner H, et al “Safety and efficacy of intravenous belimumab in children with systemic lupus erythematosus: results from a randomized, placebo-controlled trial” Ann Rheum Dis 2020; Leggi