Nefropatia allo stadio finale: allopurinolo non rallenta il declino della funzione renale secondo un un trial recentemente pubblicato su NEJM
Quando la malattia renale è allo stadio finale, il trattamento con allopurinolo non risulta più efficace. Queste le conclusioni di un trial recentemente pubblicato su NEJM (1), i cui risultati, tuttavia, per ammissione degli stessi autori, necessitano di conferme.
Razionale e disegno dello studio
Per lungo tempo, i nefrologi hanno creduto al ruolo causativo dell’acido urico nella progressione della nefropatia cronica, al punto che il 20% di tutti i pazienti nefropatici cronici sono solitamente sottoposti a trattamento con farmaco ipouricemizzante anche in assenza di un’indicazione clinica.
Fino ad ora, però, non era stato dimostrato se il trattamento ipouricemizzante con allopurinolo potesse essere in grado di attenuare il declino del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) in pazienti con nefropatia cronica a rischio di progressione.
Su questi presupposti è nato questo studio (CKD-FIX), nel corso del quale 185 adulti sono stati sottoposti a trattamento con 100 o 300 mg/die di allopurinolo, a fronte di 184 individui trattati con placebo.
Per essere inclusi nello studio, era necessario che tutti i partecipanti fossero affetti di CKD allo stadio 3-4 – eGFR compreso tra 15 e 59 ml/min/1,73m2 e non avessero una storia pregressa di gotta.
Tutti i partecipanti allo studio mostravano anche un rapporto urinario albumina/creatinina pari o superiore a 265 o una riduzione di eGFR di almeno 3 ml/min/1,73m2 di area di superficie corporea nel corso dell’anno precedente.
Il trial prevedeva una fase iniziale di titolazione della dose, della durata di 12 settimane, seguita da una fase di follow-up della durata di 92 settimane.
L’outcome primario dello studio era rappresentato dalla variazione di eGFR dalla randomizzazione alla 104esima settimana.
Risultati principali
Nel corso delle 104 del trial randomizzato e controllato, il trattamento giornaliero con allopurinolo non ha rallentato il declino annuale di eGFR rispetto a placebo (differenza media: -0,10 ml/min/1,73 m2 per anno, IC95%= -1,18, 0,97, P=0,85).
In particolare, i pazienti in trattamento con allopurinolo hanno mostrato un declino annuale di eGFR pari a -3,33 ml/min/1,73 m2 (IC95%= -4m11, -2,55), mentre quelli del gruppo placebo hanno mostrato un declino medio annuale di eGFR pari a -3,23 ml/min/1,73 m2 (IC95%= -3,98, -2,47).
Nel mostrare il dato, i ricercatori hanno manifestato sorpresa nell’osservare che la differenza pari a -0,10 ml/min/1,73 m2 del declino di eGFR, osservata tra il gruppo allopurinolo e il gruppo placebo, fosse di gran lunga inferiore a alla differenza minima clinicamente prespecificata (-0,6 ml/min/1,73 m2 per anno).
Passando all’endpoint secondario composito – rappresentato da una riduzione del 40% di eGFR, nefropatia allo stadio finale o morte – non sono state rilevate differenze significative tra il gruppo in trattamento attivo e il gruppo placebo (35% gruppo allopurinolo vs. 28% gruppo placebo).
Comunque, i livelli medi di uricemia sono scesi in modo significativo con allopurinolo, secondo le attese, passando a 5,1 mg/dl a 12 settimane and rimanendo a 5,3 mg/dl nel corso del follow-up – a fronte di un permanere di livelli di uricemia pari a 8,2 mg/dl nel gruppo placebo.
Infine, quanto alla safety, sono stati riportati tassi di eventi avversi seri sovrapponibilii nei due gruppi (46% allopurinolo vs. 44% placebo).
Riassumendo
I risultati dello studio, nel complesso, non sembrano supportare l’ipotesi che i livelli circolanti di acido urico abbiano un ruolo causale nella progressione di CKD.
Tali risultati sono in linea con un altro studio pubblicato recentemente su NEJM – the Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) trial – che ha dimostrato il mancato beneficio del trattamento con allopurinolo sulla progressione della nefropatia diabetica allo stadio iniziale in pazienti con diabete di tipo 1 (2).
Bibliografia
1) Badve SV, et al “Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease” N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1915833. Leggi
2) Doria A et al. Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2020; 382:2493-2503 DOI: 10.1056/NEJMoa1916624. Leggi