Steatoepatite non alcolica, si interrompe il percorso dello studio di fase 3 RESOLVE-IT su elafibranor. Difficile la ricerca di un farmaco efficace
Non è impresa semplice trovare un farmaco che agisca sulla steatoepatite non alcolica (NASH); questa volta le notizie negative arrivano da elafibranor. In seguito a dati provvisori negativi sulla NASH e la fibrosi, GENFIT, azienda biofarmaceutica francese, ha deciso di interrompe lo studio di fase 3 RESOLVE-IT per questa indicazione, precisando che la decisione fa parte di una nuova strategia aziendale.
A maggio, GENFIT aveva rivelato i dati provvisori dallo studio di fase 3 e le prospettive per elafibranor non erano buone. Durante l’analisi intermedia, GENFIT ha evidenziato che elafibranor non è riuscito a raggiungere l’endpoint primario predefinito della risoluzione della NASH, malattia epatica metabolica stimata che colpisce più di 16 milioni di persone nei soli Stati Uniti, senza peggiorare la fibrosi.
Elafibranor non è riuscito a distinguersi dal placebo durante l’analisi intermedia. GENFIT ha affermato che il tasso di risposta per elafibranor è stato del 19,2% rispetto al 14,7% nella coorte placebo.
Riguardo all’endpoint fibrosi, la coorte elafibranor ha visto una risposta del 24% rispetto al 22,4% del placebo. GENFIT ha anche riferito a maggio che un altro endpoint secondario chiave associato a parametri metabolici non è riuscito a raggiungere un significato statistico.
A seguito di una revisione dettagliata dell’intero set di dati di efficacia provvisoria di RESOLVE-IT, GENFIT ha stabilito che l’investimento necessario per continuare la sperimentazione non era giustificato, poiché era improbabile che fornisse risultati che sarebbero sufficienti a supportare la potenziale approvazione normativa di elafibranor nella NASH negli Stati Uniti ed in Europa.
Con questo fallimento, elafibranor si unisce a una serie di altri farmaci sperimentali che non sono stati in grado di proseguire fino all’approvazione.
Altri farmaci in sviluppo per la NASH
Diverse sono le aziende che stanno lavorando in ambito di farmaci per la NASH sia nella direzione di risolvere la malattia che di invertire le sue caratteristiche cicatrici nei tessuti.
E’ molto difficile arrivare in fase avanzata con un farmaco efficace per la NASH; questo potrebbe dipendere dalla biologia non completamente compresa della malattia e in parte dal fatto che i pazienti potrebbero sviluppare la NASH attraverso molteplici percorsi. Di conseguenza, le aziende farmaceutiche faticano a trovare un farmaco che funzioni in un’ampia varietà di pazienti.
Qualche settimana fa, l’FDA ha rifiutato la richiesta di approvazione accelerata per l’acido obeticolico sottomessa da Intercept Pharmaceutical, la compagnia biotech statunitense che ne ha seguito lo sviluppo.
L’acido obeticolico è un potente attivatore del recettore nucleare del farnesoide X. Nello studio clinico di fase II FLINT, pubblicato nel 2015, il farmaco aveva dimostrato di migliorare l’istologia e la fibrosi epatica dei pazienti con Nash.
L’FDA vuole esaminare un maggior numero di dati di efficacia e sicurezza che supportino l’approvazione accelerata sulla base di ulteriori analisi dello studio di fase III REGENERATE, indicando che una parte della sperimentazione dovrebbe proseguire per avere valutazioni a lungo termine.
Al momento i pazienti con NASH non hanno farmaci approvati; nella maggior parte dei casi vengono incoraggiati a modificare lo stile di vita, facendo maggiore attività fisica e adottando un’alimentazione più salutare.
A fine giugno sono stati presentati dati interessanti di fase 2 che riguardano lanifibranor una piccola molecola disponibile per via orale che agisce per indurre cambiamenti metabolici anti-fibrotici, antinfiammatori e benefici nell’organismo attivando ognuna delle tre isoforme PPAR, note come PPARα, PPARδ e PPAR𝛄. Tale molecola ha centrato gli endpoint primari e secondari in uno studio di fase 2b in cui veniva valutato per il trattamento della steatoepatite non alcolica.
Anche l’antidiabetico semaglutide ha ottenuto dei risultati clinici decisamente positivi nel corso di uno studio di fase II, raggiungendo l’endpoint primario con tutte le dosi di farmaco valutate.
Il trattamento con resmetirom ha comportato una riduzione statisticamente significativa del grasso epatico misurata in modo non invasivo. E’ quanto mostrato a fine dello scorso anno dai risultati di uno studio clinico di fase 2. La fase 3 è in corso e alcuni risultati verranno presentati a fine agosto durante il congresso ILC (International Liver Congress) 2020.
Altre molecole come selonsertib in monoterapia non hanno mostrato efficacia verso la fibrosi avanzata.
Per tale motivo diversi gruppi di ricerca hanno ipotizzato e stanno sperimentando anche combinazioni di più farmaci.
Elafibranor nella PBC
GENFIT ha affermato che la decisione di interrompere lo studio di fase 3 è il primo passo di una nuova strategia aziendale che include una rinnovata attenzione allo sviluppo di elafibranor nella colangite biliare primaria (PBC), una malattia cronica autoimmune in cui i dotti biliari nel fegato vengono gradualmente distrutti.
La società ha definito la PBC “un’opportunità entusiasmante” in quanto il mercato dovrebbe raggiungere 1,5 miliardi di dollari entro il 2035 e rimane un’area di grande necessità non soddisfatta. Elafibranor ha mostrato risultati promettenti in uno studio clinico di Fase 2 per la PBC e per questa indicazione ha ottenuto la designazione Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration statunitense. Il team clinico di GENFIT è concentrato sul lancio di uno studio di fase III.
Nuovi investimenti sulla diagnostica della NASH
La società Genfit ha dichiarato che si concentrerà sulla crescita commerciale di NIS4, la tecnologia diagnostica non invasiva basata sul sangue di GENFIT per la diagnostica NASH come parte della sua nuova strategia. La NASH rimane un mercato promettente e, sebbene elafibranor non diventerà un trattamento per la malattia, GENFIT ha affermato che sono necessari una migliore diagnostica nello spazio e che NIS4 può adattarsi bene. GENFIT sta attualmente perseguendo la commercializzazione di questa tecnologia, che mira ad essere un’alternativa validata a una biopsia epatica.
“Riteniamo che la risoluzione anticipata di RESOLVE-IT sia la decisione appropriata dal punto di vista etico e clinico e questa decisione contribuirà ad accelerare i risparmi sui costi e a concentrare i nostri sforzi sulle nostre due priorità principali: il programma PBC e NIS4, la tecnologia per supportare un programma diagnostico non invasivo nella NASH.
Attualmente stiamo valutando potenziali partenariati strategici che potrebbero massimizzare queste opportunità e presenteremo i nostri ultimi sviluppi e la strategia aziendale completa alla fine di settembre “, ha dichiarato in una nota Pascal Prigent, CEO di GENFIT.