Malattia di Cushing: osilodrostat orale normalizza i livelli di cortisolo nei pazienti ineleggibili alla chirurgia ipofisaria
L’osilodrostat orale si è dimostrato in grado di normalizzare i livelli di cortisolo nei pazienti affetti da malattia di Cushing che erano ineleggibili o non curati con chirurgia ipofisaria, secondo lo studio registrativo LINC 3 di fase III, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Lancet Diabetology & Endocrinology”.
Dopo 24 settimane di trattamento in aperto con osilodrostat due volte al giorno, il 53% dei pazienti (72 su 137; IC al 95% 43,9-61,1) sono stati in grado di mantenere una risposta completa – segnalata da una media sulle 24 ore di concentrazione di cortisolo libero urinario al limite superiore della norma o inferiore – senza alcun aumento del dosaggio dopo la fase iniziale di accumulo di 12 settimane, riportano gli autori, guidati da Rosario Pivonello, dell’Università Federico II di Napoli.
Dopo il periodo di 24 settimane in aperto questi soggetti completamente responder al trattamento sono stati poi randomizzati in proporzione 1:1 per rimanere su osilodrostat o passare al placebo.
Durante questa fase di randomizzazione di 10 settimane, l’86% dei pazienti ha mantenuto la risposta completa al cortisolo se erano rimasti in trattamento con osilodrostat rispetto solo al 29% di coloro che erano passati al placebo (rapporto di probabilità [odds ratio] 13,7; IC al 95% CI 3,7-53,4; P<0,0001) – raggiungendo l’endpoint primario dello studio.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, più della metà dei pazienti ha sperimentato ipocortisolismo e, tra I più comuni, erano inclusi nausea (42%), mal di testa (34%), fatigue (28%) e insufficienza surrenale (28%). «Oltre a un’attenta regolazione della dose e al monitoraggio dei rischi noti associati a osilodrostat, i nostri risultati indicano una considerazione positiva del rapporto rischio/beneficio del trattamento per la maggior parte dei pazienti con malattia di Cushing» concludono i ricercatori.
Il disegno dello studio LINC 3, più in dettaglio
Questo inibitore orale della 11β-idrossilasi, l’enzima coinvolto nell’ultima fase della sintesi del cortisolo, è stato approvato da EMA e AIFA nel gennaio 2020 e dalla FDA nel marzo 2020 sulla base di questi risultati ed è attualmente disponibile in compresse rivestite di pellicola da 1 mg, 5 mg e 10 mg.
Il trial prospettico, composto da quattro periodi, comprendeva individui di età compresa tra i 18 e i 75 anni con malattia di Cushing persistente o ricorrente – contrassegnati da una concentrazione media sulle 24 ore di cortisolo libero superiore oltre 1,5 volte il limite superiore della norma (50 g/24 ore), insieme a un ormone adrenocorticotropo plasmatico al di sopra del limite inferiore della norma (9 pg/mL).
Tutti gli individui avevano subito un precedente intervento di chirurgia o terapia radiante pituitaria, non erano considerati candidati per un intervento chirurgico o si erano rifiutati a sottoporvisi. Durante il primo periodo in aperto, tutti i partecipanti hanno assunto 2 mg di osilodrostat orale due volte al giorno, a distanza di 12 ore l’uno dall’altro. Questa dose è stata poi titolata se la media di tre campioni di concentrazione di cortisolo libero urinario sulle 24 ore aveva superato il limite superiore del normale.
Durante il secondo periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 12 alla 24, tutti i partecipanti sono rimasti sulla loro dose terapeutica di osilodrostat. Alla settimana 24, circa 62% dei partecipanti stava prendendo una dose terapeutica di 5 mg o meno due volte al giorno; solo circa il 6% dei pazienti aveva bisogno di una dose superiore a 10 mg due volte al giorno.
Nel terzo periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 26 alla 34, i “complete responders” che hanno raggiunto i normali livelli di cortisolo sono stati poi randomizzati per continuare il trattamento o essere ‘switchati’ al placebo, mentre quelli che non avevano risposto pienamente al trattamento hanno continuato con osilodrostat. Per il quarto periodo di studio, dalle settimane 24 fino alla 48, tutti i partecipanti sono stati riportati al trattamento attivo con osilodrostat.
Positivi risultati clinici, anche in termini cardiometabolici e di qualità di vita
Nel complesso, il 96% dei partecipanti è stato in grado di ottenere una risposta completa a un certo punto durante il trattamento con osilodrostat, con due terzi di questi responder che hanno mantenuto il livello di cortisolo normalizzato per almeno 6 mesi. Il tempo mediano alla prima risposta completa è stato di 41 giorni.
Anche i profili metabolici sono migliorati insieme a questa riduzione dei livelli di cortisolo, includendo miglioramenti relativi a peso corporeo, indice di massa corporea, glucosio plasmatico a digiuno, pressione arteriosa sia sistolica che diastolica e livelli di colesterolo totale.
«Dato il noto onere clinico del rischio cardiovascolare associato alla malattia di Cushing, il miglioramento delle caratteristiche cliniche qui evidenziato indica importanti benefici derivanti da osilodrostat» scrivono Pivonello e coautori. «Migliorando molteplici fattori di rischio cardiovascolare, i nostri risultati hanno la potenzialità di essere clinicamente rilevanti».
Insieme ai miglioramento metabolici, i pazienti hanno avuto anche «miglioramenti clinicamente significativi» nella qualità di vita, così come una riduzione dei sintomi depressivi misurati dal punteggio Beck Depression Inventory, riferiscono gli sperimentatori.
Una limitazione allo studio, fanno notare, è stata l’incapacità di controllare per i farmaci concomitanti , dal momento che quasi tutti i partecipanti stavano assumendo altri farmaci, in particolare terapie antipertensive e antidiabetiche. «Un ulteriore esame degli effetti dell’osilodrostat sui segni clinici della malattia di Cushing, le ragioni per cambiamenti nei farmaci concomitanti e l’associazione tra tali farmaci e gli esiti clinici sarebbero dati importanti» riportano gli autori.