Malattia di Parkinson: Biogen e la californiana Denali Therapeutics svilupperanno una molecola che agisce come inibitore della dardarina
Biogen e la californiana Denali Therapeutics hanno concluso un accordo per lo sviluppo e la commercializzazione congiunta di una piccola molecola sviluppata da Denali che agisce come inibitore della dardarina, un enzima chiamato anche leucine rich repeat kinase (LRRK2) che sembra coinvolto nella patogenesi della malattia di Parkinson.
Secondo i termini dell’accordo, Biogen pagherà a Denali 560 milioni di dollari in anticipo, oltre ad acquistare 13,3 milioni di azioni Denali di nuova emissione per un totale di circa 465,4 milioni di dollari, pari a circa l’11,2% delle azioni Denali pro-forma in circolazione. Inoltre, Denali potrà ricevere fino a 1,125 miliardi di dollari in potenziali pagamenti al raggiungimento di milestones prefissate.
Le due società collaboreranno sugli inibitori Denali di LRRK2 per il morbo di Parkinson. Co-commercializzeranno il prodotto negli Stati Uniti e in Cina, e Biogen si occuperà di tutti gli altri mercati.
Il composto in fase più avanzata di ricerca è il DNL151, che dovrebbe iniziare gli studi di Fase III nel 2021. È in corso uno studio di Fase I di 162 volontari sani, che ha completato il dosaggio. Ha anche completato il dosaggio in 25 pazienti affetti da Parkinson in uno studio di Fase Ib. L’azienda sta completando un maggior numero di coorti di dosaggio in una Fase I ampliata e un’ulteriore coorte nello studio di Fase Ib per determinare l’intera finestra terapeutica del composto. Denali indica che i dati clinici generati in Europa hanno dimostrato che il farmaco ha un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile.
Ruolo della dardarina
La mutazione del gene che codifica per LRRK2, è correlata all’insorgenza della malattia neurodegenerativa. Il gene codificante per la protein chinasi LRRK2 è stato associato al locus Park8 (malattia di Parkinson familiare di tipo 8) per la prima volta nel 2002, in una numerosa famiglia giapponese che presentava parkinsonismi con eredità autosomica dominante senza la comparsa di corpi di Lewy.
Dardara è una parola della lingua basca che vuol dire “tremore”. Nella malattia di Parkinson il tremore, insieme con l’ipocinesia, è il sintomo più evidente ed invalidante lungo tutto il decorso della malattia. Per questo motivo Paisan-Ruiz e i suoi colleghi hanno deciso di chiamare “dardarina” la proteina che hanno ottenuto dalla clonazione di un gene associato alla cosiddetta forma PARK-8 della malattia.
Le mutazioni del gene LRRK2 possono portare al morbo di Parkinson. LRRK2 regola la funzione lisosomiale, che è danneggiata nel morbo di Parkinson e può contribuire alla neurodegenerazione. La ricerca suggerisce che l’inibizione dell’attività LRRK2 può rallentare la progressione della malattia nei pazienti affetti da Parkinson che hanno e non hanno rischi genetici per la malattia.
Altri due programmi entrano nell’accordo
Oltre al programma LRRK2, Biogen sta raccogliendo un’opzione esclusiva per ottenere la licenza per due programmi preclinici dalla piattaforma di Denali, che è stata progettata per migliorare l’assorbimento della bioterapia. Questo include il suo veicolo per il trasporto di anticorpi (ATV): il programma Abeta (ATV ha abilitato il programma anti-amiloide beta) e un secondo programma che sfrutta la tecnologia TV (Transport Vehicle). Biogen ha anche il diritto di prima negoziazione su altri due composti abilitati alla TV che sono entrambi preclinici.
Il programma TV è sviluppato per far passare efficacemente grandi molecole terapeutiche, ad esempio anticorpi, enzimi, proteine e olignonucleotidi, attraverso la barriera emato-encefalica dopo la somministrazione per via endovenosa.
“La nostra collaborazione con Denali rappresenta un’opportunità per far progredire lo sviluppo di una potenziale terapia orale first in class che potrebbe rallentare la progressione del morbo di Parkinson”, ha detto Michel Vounatsos, amministratore delegato di Biogen. “Il programma LRRK2 di Denali è altamente complementare alla nostra attuale pipeline di farmaci per il morbo di Parkinson e il suo sviluppo di successo migliorerebbe il portafoglio di farmaci di Biogen per il trattamento di gravi malattie neurologiche e neurodegenerative”. Non vediamo l’ora di sfruttare le nostre capacità e infrastrutture neurologiche con l’esperienza scientifica di Denali per accelerare il progresso di questo programma”.
Denali ha anche annunciato oggi la sua decisione di far avanzare il DNL151 negli studi in fase avanzata nei pazienti con malattia di Parkinson con una mutazione che attiva la chinasi nella LRRK2 e nei pazienti con malattia di Parkinson sporadica. Denali e Biogen stanno lavorando alla finalizzazione dei piani di sviluppo clinico del programma LRRK2 e prevedono di iniziare due studi separati sul Parkinson a partire dal 2021.
“I dati sulla sicurezza e i biomarcatori provenienti dagli studi delle nostre due molecole LRRK2 nei pazienti affetti da Parkinson supportano lo spostamento di DNL151 in studi clinici in fase avanzata con l’obiettivo di affrontare il devastante declino clinico e la patologia della malattia nei pazienti affetti da Parkinson”, ha detto Carole Ho, chief medical officer di Denali. “Il nostro partner di collaborazione Biogen è un leader rispettato nelle malattie neurodegenerative e porta una profonda competenza scientifica e di sviluppo nel morbo di Parkinson che ci permetterà di accelerare il nostro piano di sviluppo e crediamo che aumenterà le probabilità di successo finale”.
Biogen punta alla diversificazione nelle malattie neurologiche
Biogen non è nota per i grandi accordi. Dalla sua fusione con Idec nel 2003, la più grande acquisizione della società è stata l’acquisto dello scorso anno di 800 milioni di dollari di Nightstar Therapeutics, una società che sviluppa di terapie geniche.
Questo non significa che Biogen non possa o non voglia fare accordi più grandi. In una recente conference call con gli investitori, il CEO Michel Vounatsos ha dichiarato come l’azienda ha a disposizione 5,3 miliardi di dollari in contanti e titoli negoziabili, fornendogli la “flessibilità finanziaria” per valutare le opportunità di M&A. Vounatsos ha anche detto che quando si tratta di fare affari, Biogen punterà su prodotti nelle prime fasi di sviluppo.
L’accordo con Denali si allinea per lo più a questa strategia, dato che, a parte alle DNL151, tutti i programmi sono in fase preclinica. Inoltre, dato l’investimento azionario, Biogen vede un valore a lungo termine nel Denali e nella sua tecnologia Transport Vehicle – che è destinata a superare la barriera emato-encefalica, una delle maggiori sfide nello sviluppo di farmaci per le neuroscienze.
Biogen si trova ad affrontare una serie di minacce per il suo business. Nella sclerosi multipla, l’azienda a giugno ha perso una causa su un importante di brevetto che potrebbe lasciare il suo farmaco più venduto, Tecfidera, esposto alla concorrenza dei generici molto prima del previsto. Nel secondo trimestre, Tecfidera ha rappresentato il 32% del fatturato totale di Biogen, pari a 3,6 miliardi di dollari.
Anche il prodotto in maggiore crescita dell’azienda, Spinraza, è sotto pressione. L’anno scorso, Novartis ha portato sul mercato Zolgensma, una terapia genica per l’atrofia muscolare spinale che nel secondo trimestre del 2020 ha fatto segnare 205 milioni di dollari di fatturato. E un’ulteriore concorrente potrebbe arrivare presto, dato che Roche è vicina a ricevere l’approvazione di risdiplam, un farmaco per via orale per la SMA.
Biogen sembra rispondere a queste sfide espandendo e diversificando la sua pipeline di farmaci sperimentali. Il Parkinson è stato un punto focale particolare, evidenziato sia nell’affare Denali che in quello precedente con Sangamo Therapeutics.
La risorsa più importante per il futuro di Biogen, tuttavia, continua ad essere aducanumab, il suo farmaco sperimentale per l’Azlheimer, che prende di mira a beta’amiloide. Aducanumab potrebbe diventare il primo farmaco approvato per quello che molti ritengono essere la causa alla base dell’Alzheimer. Ma i dati a sostegno di questa tesi sono in parte contrastanti, e non tutti gli investitori sono concordi sulla possibilità ch venga approvato.