Sindromi di Dravet e Lennox-Gastout: Takeda e Ovid Therapeutics annunciano risultati positivi per soticlestat
Takeda Pharmaceutical e Ovid Therapeutics, un’azienda biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di farmaci che trasformano la vita delle persone con malattie neurologiche rare, hanno annunciato oggi risultati positivi topline dallo studio randomizzato di fase 2 ELEKTRA con soticlestat nei bambini con sindrome di Dravet (DS) o Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS).
Soticlestat è un iibitore orale potente e altamente selettivo, di prima classe dell’enzima colesterolo 24-idrossilasi (CH24H). Il farmaco è oggetto di indagine da parte di Ovid e Takeda per il trattamento di rare encefalopatie dello sviluppo ed epilettico (DEE), un gruppo di sindromi altamente refrattari dell’epilessia tra cui DS e LGS.
Raggiunto l’endpoint primario della studio ELEKTRA
Lo studio ELEKTRA ha raggiunto il suo endpoint primario con un’elevata rilevanza statistica, dimostrando una riduzione mediana del 27,8% rispetto alla linea di base nella frequenza delle crisi convulsive (DS) e di caduta (LGS) rispetto a un aumento mediano del 3,1% dei pazienti che assumevano placebo durante il periodo di mantenimento di 12 settimane (riduzione mediana regolata con placebo = 30,5%; p=0.0007, sulla base del set di analisi di efficacia di 120 pazienti con dati nel periodo di mantenimento delle crisi).
Inoltre, i pazienti affetti da DS e LGS trattati con soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 29,8% della frequenza di crisi convulsiva (DS) e di crisi atoniche (LGS) rispetto alla variazione dello 0,0% nella frequenza mediana di convulsioni nei pazienti sottoposti a placebo durante l’intero periodo di trattamento di 20 settimane (titration plus maintenance) dello studio ELEKTRA (riduzione regolata con placebo = 25,1%).
Nella coorte ELEKTRA DS (n.51), i pazienti trattati con soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 33,8% della frequenza convulsiva rispetto a un aumento mediano del 7,0% dei pazienti che assumevano placebo durante l’intero periodo di trattamento di 20 settimane dello studio (la riduzione mediana della frequenza convulsiva è del 46,0%; p=0.0007). Sulla base di questi dati, le aziende hanno in programma di incontrare le autorità di regolamentazione per discutere l’avvio di un programma di registrazione di fase 3 per soticlestat nei pazienti con DS.
Nella coorte ELEKTRA LGS (n.88), i pazienti trattati con soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 20,6% della frequenza di convulsioni atoniche rispetto a una riduzione mediana del 6,0% nei pazienti che assumevano placebo durante il periodo di trattamento completo di 20 settimane dello studio (la riduzione mediana regolata con placebo nella frequenza delle convulsioni è del 14,8%; p=0,1279). Ulteriori analisi sono in corso per comprendere meglio i potenziali prossimi passi per lo sviluppo del soticlestat in questa popolazione di pazienti altamente eterogenea.
Il profilo di sicurezza e le prospettive di sviluppo
Soticlestat è stato generalmente ben tollerato nello studio ELEKTRA e ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente con quelli di studi precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. Tutti i pazienti che hanno completato lo studio ELEKTRA hanno scelto di iscriversi allo studio di estensione open-label ENDYMION e i risultati di ENDYMION sono riportati anche oggi.
«È emozionante vedere questi risultati positivi e far avanzare il soticlestat nello sviluppo clinico in fase avanzata – inizialmente per il potenziale trattamento di bambini con sindrome di Dravet che hanno bisogno di più opzioni per gestire le crisi epilettiche resistenti al trattamento» ha detto Sarah Sheikh, Head, Neuroscience Therapeutic Area Unit presso Takeda.
«I bambini con encefalopatie epilettiche dello sviluppo come DS e LGS hanno bisogno di più opzioni per gestire le loro crisi resistenti al trattamento» ha detto Cecil Hahn, neurologo infantile presso l’Ospedale per i bambini malati e professore associato di pediatria presso l’Università di Toronto. «I risultati dello studio ELEKTRA sono molto promettenti, in particolare per i bambini con DS e rappresentano una riduzione clinicamente significativa del carico epilettico. Inoltre, soticlestat è stato ben tollerato in questo studio».
Il disegno dello studio ELEKTRA nei dettagli
ELEKTRA era uno studio internazionale, multi-centro, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo progettato per valutare il trattamento con soticlestat in pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 17 anni, con crisi epilettiche altamente refrattarie associate a DS (convulsioni convulsive) o LGS (convulsioni di goccia).
Lo studio consisteva in un periodo di screening di quattro-sei settimane per stabilire la frequenza di sequestro di base, seguito da un periodo di trattamento in doppio cieco di 20 settimane, compreso un periodo di ottimizzazione della dose di 8 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane.
Durante il periodo di ottimizzazione della dose di 8 settimane, i pazienti sono stati titolati da 100mg due volte al giorno (BID), a 200mg BID a 300mg BID (dosaggio mg/kg per <60 kg) di soticlestat somministrato per via orale.
Un totale di 141 pazienti sono stati arruolati in ELEKTRA e 126 hanno completato lo studio. È stata eseguita un’analisi modificata di 139 pazienti per valutare gli endpoint di efficacia, che include qualsiasi paziente iscritto allo studio e ricevuto almeno una dose di farmaco di studio.
Ai pazienti dello studio è stato permesso di essere su uno o quattro farmaci antiepilettici concomitanti (AED), con la maggior parte dei pazienti trattati in modo concomitante con almeno tre DAE. I DAE più comuni presi dai pazienti erano valproate, clobazam, levetiracetam e topiramato.
I risultati raggiunti
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando una riduzione mediana del 27,8% rispetto alla linea di base nella frequenza di convulsioni convulsive (DS) e di convulsioni di caduta (LGS) rispetto a un aumento mediano del 3,1% dei pazienti con placebo durante il periodo di manutenzione di 12 settimane (riduzione mediana regolata con placebo = 30,5%; p = 0,0007, sulla base del set di analisi di efficacia di 120 pazienti con dati nel periodo di mantenimento delle crisi).
Durante l’intero periodo di trattamento di 20 settimane della popolazione di pazienti mITT DS, la variazione mediana percentuale rispetto al basale è stata una diminuzione del 33,8% della frequenza di convulsioni rispetto a un aumento del 7,0% della frequenza di convulsioni per i pazienti trattati con placebo (riduzione mediana regolata con placebo 46,0%; p-0,0007).
Durante l’intero periodo di trattamento della popolazione di pazienti mITT LGS, la variazione mediana percentuale rispetto al basale è stata una diminuzione del 20,6% della frequenza di convulsioni rispetto a una diminuzione del 6,0% nei pazienti che ricevono placebo (riduzione mediana regolata con placebo – 14,8%; p.0.1279).
ENDYMION, l’estensione open-label
Tutti i pazienti che hanno completato lo studio ELEKTRA hanno scelto di eseguire il roll over nello studio di estensione open-label ENDYMION. L’obiettivo primario di ENDYMION è quello di valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità del soticlestat su quattro anni di trattamento in pazienti con epilessia rare e, in secondo luogo, per valutare l’effetto del soticlestat sulla frequenza delle crisi epilettiche nel tempo.
I dati dei pazienti ELEKTRA che sono stati sottoposti allo studio ENDYMION sono a sostegno dei risultati dello studio principale. I dati indicano il mantenimento dell’effetto su 6 mesi in quei pazienti originariamente randomizzati a soticlestat, e allo stesso modo ridotto la frequenza di convulsioni rispetto alla linea di base in quei pazienti precedentemente assegnati al braccio placebo. Nessun nuovo segnale di sicurezza è stato identificato in ENDYMION.
Il meccanismo d’azione di soticlestat
Soticlestat ha il potenziale per ridurre la suscettibilità alle crisi epilettiche e migliorare il controllo delle crisi epilettiche. L’enzima CH24H è espresso prevalentemente nel cervello, dove converte il colesterolo in 24S-idrossicolesterolo (24HC) per regolare l’equilibrio omeostatico del colesterolo cerebrale.
Il 24HC è un modulatore allosterico positivo del recettore NMDA e modula la segnalazione glutammatergica associata all’epilessia. Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori nel cervello ed è stato dimostrato svolgere un ruolo nell’iniziazione e diffusione dell’attività convulsiva.
La letteratura recente indica che 24CH è coinvolto nella sovra-attivazione del percorso glutammatergico attraverso la modulazione del canale NMDA e che una maggiore espressione di CH24H può interrompere la ripresa del glutammato da parte degli astrociti, con conseguente epilettogenesi e neurotossicità. L’inibizione di CH24H da soticlestat riduce i livelli neuronali di 24HC e può migliorare l’equilibrio eccitratorio/inibitorio dell’attività del canale NMDA.
Cenni sulle patologie
La sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut sono tipi di encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche (DEE), un gruppo eterogeneo di sindromi epilettiche rare. La sindrome di Dravet e Lennox-Gastaut in genere diventa evidente durante l’infanzia o la prima infanzia e sono altamente refrattari a molti farmaci antiepilettici.
La sindrome di Dravet è più comunemente causata da una mutazione genetica nel gene SCN1A e colpisce circa 1 su 15.000 a 1 su 21.000 persone negli Stati Uniti. La sindrome di Dravet è caratterizzata da convulsioni focali prolungate che possono evolvere in convulsioni toniche-cloniche convulsive.
I bambini con sindrome di Dravet sperimentano disabilità dello sviluppo con l’aumentare delle crisi epilettiche. Altri sintomi comuni includono cambiamenti nell’appetito, difficoltà di bilanciamento e un’andatura accovacciata quando si cammina.
La Sindrome di Lennox-Gastaut si stima colpisca circa 1 su 11.000 persone negli Stati Uniti. La sindrome di Lennox-Gastaut è una condizione eterogenea e caratterizzata da diversi tipi di convulsioni, più comunemente a goccia, toniche e atipiche.
I bambini con sindrome di Lennox-Gastaut possono anche sviluppare disfunzione cognitiva, ritardi nel raggiungimento di pietre miliari dello sviluppo e problemi comportamentali. La sindrome di Lennox-Gastaut può essere causata da una varietà di condizioni sottostanti, ma in alcuni casi nessuna causa può essere identificata.