Due nuovi studi hanno dimostrato l’importanza del microbiota intestinale nell’epatopatia alcol-correlata e nel cancro del fegato
L’importanza del microbiota intestinale nell’epatopatia alcol-correlata e nel cancro del fegato è stata dimostrata in due studi, presentati al Digital International Liver Congress 2020, congresso annuale dell’Associazione Europea per lo studio del fegato (EASL).
Il ruolo chiave della biodiversità microbica nell’intestino è stato evidenziato in uno studio sul trapianto microbico fecale, con la tecnica che si rivela promettente come intervento per migliorare alcuni aspetti della malattia epatica alcol-correlata. Un secondo studio ha utilizzato un modello murino per associare i cambiamenti nel microbiota intestinale con l’azione delle molecole di segnalazione chiave, mediando il rischio di epatocarcinogenesi.
Negli ultimi anni, gli squilibri nel microbiota intestinale, o disbiosi, sono stati implicati come contributi alla malattia epatica alcolica.
In caso di consumo cronico di alcol, le specie reattive dell’ossigeno prodotte dal metabolismo dell’alcol possono portare a un’infiammazione intestinale cronica, che a sua volta può aumentare la permeabilità dell’intestino. e alterare la composizione del microbiota.
Ciò include l’espansione dei batteri associati all’infiammazione come i proteobatteri e la riduzione delle specie protettive come il Faecalibacterium.
Si ritiene che l’aumento della permeabilità intestinale porti alla traslocazione del DNA batterico intestinale e delle endotossine nel fegato. Queste ultime, in particolare, si ritiene che inducano vie di segnalazione pro-infiammatorie del recettore toll-like 4 (TLR4) associate all’epatocarcinogenesi.
L’importanza del microbiota intestinale aumenta la possibilità di sfruttarne la manipolazione per migliorare i risultati dei pazienti.
Il primo studio ha verificato se il trapianto microbico fecale (FMT), il trasferimento di batteri fecali da un individuo sano a un paziente, potesse ridurre il desiderio di alcol come primo passo da utilizzare in successivi studi più ampi.
Lo studio clinico pilota, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, ha arruolato 20 pazienti con disturbo da uso di alcol (AUD) e cirrosi epatica, che avevano provato diverse opzioni per smettere l’abitudine all’alcol senza successo.
Questi pazienti hanno ricevuto FMT o placebo, con FMT che si è dimostrato di ridurre il craving per l’alcol e il profilo dell’impatto della malattia totale e psicosociale al 15 ° giorno dopo il trattamento.
Un corrispondente aumento significativo della diversità del microbiota è stato osservato nei pazienti FMT rispetto al basale (p=0,02), inclusa una maggiore abbondanza relativa di Odoribacter. Alistipes e Roseburia che erano ancora più abbondanti nei pazienti trattati con FMT rispetto al placebo al giorno 15.
“FMT si è mostrato sicuro e ha dimostrato di avere un impatto sulla riduzione del desiderio di alcol a breve termine e sul miglioramento della qualità della vita psicosociale nei pazienti con cirrosi e AUD”, ha aggiunto il dr Jasmohan S Bajaj del McGuire VA Medical Center nel presentare lo studio.
“L’abbondanza relativa di batteri produttori di acidi grassi a catena corta identificati in pazienti con maggiore diversità dopo FMT dimostra che l’alterazione dell’asse intestino-cervello è una potenziale via per alleviare l’AUD nei pazienti con cirrosi”.
Un secondo studio ha esplorato come il microbiota intestinale possa influenzare il processo di sviluppo del carcinoma epatocellulare, utilizzando topi che sono stati geneticamente modificati per sviluppare la steatoepatite (topi NEMO∆hepa).
Incrociando questi topi con altri con corredo genico contenente geni coinvolti nella risposta infiammatoria ai batteri inattivati e quindi alterando l’equilibrio microbico intestinale con antibiotici ad ampio spettro, il team di ricerca ha dimostrato che eliminando il recettore NLRP6 (un mediatore chiave dell’omeostasi del colon che può causare disbiosi intestinale se carente) porta a una steatoepatite più grave e ad un carico tumorale più elevato.
Il grado di permeabilità della barriera intestinale era altamente correlato al carico tumorale e a diversi indicatori di infiammazione nel fegato. Fondamentalmente, questo fenotipo immunitario poteva essere trasferito ad altri topi attraverso FMT, a condizione che avessero una segnalazione TLR4 funzionale e potesse essere invertito se il microbiota trapiantato fosse esaurito con antibiotici ad ampio spettro.
“Sorprendentemente, abbiamo anche scoperto che la sostituzione dei batteri Akkermansia muciniphila impoveriti nell’intestino di questi topi ha contribuito a migliorare la loro infiammazione e steatoepatite”, ha affermato il dott. Kai Markus Schneider dell’ospedale universitario RWTH di Aquisgrana, in Germania. “Questa conoscenza di come i cambiamenti a breve termine del microbiota rimodellino il microambiente del tumore epatico ha il potenziale per rivelare nuove opzioni terapeutiche per la prevenzione e la terapia del cancro”.
“La comprensione delle interazioni tra il genoma umano e il genoma del microbioma (metagenoma) nella salute e nella malattia ha rappresentato una delle principali aree di progresso negli ultimi anni”, ha affermato il professor Luca Valenti, membro del comitato scientifico dell’EASL dell’Università degli Studi di Milano, Italia. “Questi studi gettano le basi per sfruttare questa nuova conoscenza per il trattamento della malattia del fegato”.
Riferimenti:
Schneider K.M. Gut microbiota drives hepatocarcinogenesis by promoting TLR4-dependent expansion of monocytic myeloid-derived suppressor cells.
Bajaj J.S. Fecal microbial transplant reduces short-term cravings, improves quality of life and microbial diversity in cirrhosis and alcohol use disorder: a randomized, placebo-controlled, clinical trial. leggi