Scompenso cardiaco, empagliflozin protegge il cuore e anche il rene indipendentemente dal diabete: è il risultato dello studio “EMPEROR-Reduced”
Empagliflozin riduce il rischio di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione d’eiezione rispetto al placebo, indipendentemente dalla presenza di diabete. È questo il risultato dello studio “EMPEROR-Reduced”, presentato all’European Society of Cardiology (ESC) e pubblicato in contemporanea sul “New England Journal of Medicine”.
In particolare, empagliflozin ha ridotto del 25% l’endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco in pazienti adulti con insufficienza cardiaca a ridotta frazione di eiezione, con e senza diabete.
Non solo. Empagliflozin ha anche significativamente ridotto del 30% le ospedalizzazioni iniziali e ricorrenti per scompenso cardiaco e ha rallentato in modo significativo il declino della funzionalità renale. «L’insufficienza cardiaca è una condizione cardiovascolare devastante e debilitante. Non solo in quanto limita la qualità di vita, ma perché è una patologia progressiva che causa ricoveri ricorrenti e che si accompagna a una perdita della funzionalità renale» afferma Milton Packer, del Baylor Heart and Vascular Institute, primo autore dello studio.
«I risultati dello studio EMPEROR-Reduced dimostrano che, quando somministrato in pazienti adulti con insufficienza cardiaca a ridotta frazione di eiezione, empagliflozin riduce il numero dei ricoveri ospedalieri oltre a rallentare il declino della funzionalità renale. Questi risultati sono altamente significativi dal punto di vista statistico e clinicamente importanti» sottolinea Packard.
I benefici degli inibitori SGLT2
«Gli inibitori SGLT2 riducono il rischio di ospedalizzazione (dal 30 al 35% vs placebo) in pazienti indipendentemente dalla presenza o assenza di diabete ma sono necessarie più evidenze su questi farmaci in un ampio spettro di scompenso cardiaco, inclusi quelli con una frazione d’eiezione marcatamente ridotta»
Inoltre, sottolinea Packer, il rischio di progressione della malattia renale (inclusa l’insorgenza di morte renale o la necessità di dialisi o trapianto renale) era dal 35 al 50% inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto inibitori SGLT2 rispetto a quelli tra coloro che hanno ricevuto il placebo.
«Questi benefici cardiorenali non possono essere spiegati con un’azione degli inibitori SGLT2 di abbassamento del glucosio nel sangue: da allora effetti simili non sono stati osservati con altri farmaci antidiabetici che hanno una maggiore azione antiiperglicemica» prosegue Packer.
«Queste osservazioni sono coerenti con l’ipotesi che gli inibitori SGLT2 possano rallentare la progressione della malattia cardiaca e renale, indipendentemente dalla causa e indipendentemente dalla presenza o assenza di diabete».
Il disegno dello studio
Nello studio EMPEROR-Reduced, i risultati di efficacia sono stati ottenuti con un semplice schema posologico, con un dosaggio giornaliero e senza necessità di titolazione. Il profilo di sicurezza era simile al consolidato profilo di sicurezza di empagliflozin. Non ci sono state differenze clinicamente significative negli eventi avversi, tra cui ipovolemia, ipotensione, deplezione del volume, insufficienza renale, iperkaliemia o eventi ipoglicemici rispetto a placebo.
L’EMPEROR-Reduced trial (Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) è stato concepito per valutare gli effetti di empagliflozin 10 mg una volta al giorno (rispetto al placebo) in pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione del 40% o inferiore, con o senza diabete, che stavano già ricevendo tutti I trattamenti appropriati per l’insufficienza cardiaca.
«Si è trattato di un trial randomizzato, controllato con placebo, in doppio-cieco, condotto su 3.730 pazienti in 565 centri in 20 Paesi» specifica Packer. «Erano arruolati uomini e donne con insufficienza cardiaca di grado II, III o IV dovuta a scarsa funzione sistolica del ventricolo sinistro. I partecipanti erano con o senza diabete 2 (la metà non aveva diabete)».
«I soggetti sono stati assegnati in modo randomizzato a placebo o empagliflozin 10 mg una volta al giorno, che è stato aggiunto al trattamento esistente. La medicazione dello studio è stata continuata per una mediana di 16 mesi (fino a 34 mesi)».
Questo studio, ricorda Packard, è stato il secondo ampio trial di un inibitore SGLT2 in pazienti con ridotta frazione d’eiezione. «DAPA-HF aveva precedentemente riportato risultati positivi con dapagliflozin, ma EMEPEROR-Reduceded ha studiato molti pazienti con malattia più avanzata» fa notare.
Infatti, stabilendo l’eleggibilità dei partecipanti in base ai livelli di peptide natriuretico rispetto alla frazione di eiezione basale, specifica Packard, lo studio ha arruolato preferenzialmente pazienti ad alto rischio, che non erano appunto stati ben rappresentati negli studi precedenti.
«L’intento dello studio» riassume il cardiologo «era quello di arruolare i pazienti con insufficienza cardiaca che fossero a maggior rischio di un grave evento di scompenso cardiaco. Per questo abbiamo limitato il numero di pazienti che avessero una frazione di eiezione superiore al 30% richiedendo una storia di ricovero per insufficienza cardiaca entro i precedenti 12 mesi».
Gli endpoint prefissati
L’outcome primario e i primi due outcome secondari sono stati inclusi in una procedura gerarchica per l’analisi statistica. In particolare:
• L’outcome primario era un composito di morte cardiovascolare aggiudicata o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, analizzata come tempo al primo evento.
• Il primo outcome secondario era la comparsa di tutti i ricoveri aggiudicati per insufficienza cardiaca, inclusi eventi iniziali e ricorrenti.
• Il secondo outcome secondario era il tasso di diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) stimato durante il trattamento in doppio cieco.
Ulteriori risultati di efficacia prespecificati erano un esito renale composito, ricoveri totali per qualsiasi motivo e qualità della vita.
Principali risultati emersi
Nel corso di una mediana di 16 mesi, un evento di esito primario si è verificato in 361 dei 1.863 pazienti (19,4%) nel gruppo empagliflozin e in 462 pazienti su 1.867 (24,7%) nel gruppo placebo (rapporto di rischio per morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, 0,75; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,65 a 0,86; P <0,001).
«L’effetto di empagliflozin sull’outcome primario era coerente nei pazienti indipendentemente dalla presenza o l’assenza di diabete» sottolineano gli autori sul “New England”.
Il numero totale di ricoveri per scompenso cardiaco è stato inferiore nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,70; IC al 95%, da 0,58 a 0,85; P <0,001).
Il tasso annuale di declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata è stata più lenta nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo (–0,55 vs. –2,28 ml al minuto per 1,73 m2 di superficie corporea all’anno, P <0,001) e i pazienti trattati con empagliflozin avevano un minor rischio di gravi esiti renali.
Di seguito, una tabella che ripercorre gli esiti raggiunti nei tre endpoint principali prefissati (fig.1).
Quello che emerge da questi dati è l’elevata efficacia di empagliflozin nel ridurre contemporaneamente due importanti endpoint: la morte cardiovascolare e il ricovero per scompenso cardiaco, da un lato, e la riduzione degli endpoint renali (fig.2).
Fig.2 – Prevenzione di seri avventi avversi cardiaci e renali da parte di empagliflozin rispetto al placebo
Importante anche il profilo di sicurezza di empagliflozin, determinato da un numero inferiore di gravi eventi avversi nel gruppo empagliflozin rispetto al placebo. Questo si evidenzia in modo particolare con riferimento agli avversi correlati a disturbi cardiaci e a peggioramentl della funzione renale (tab.1).
Tab.1 – Profilo di sicurezza di empagliflozin
L’infezione del tratto genitale non complicata è stata segnalata più frequentemente nel gruppo empagliflozin (1,3% vs. 0,4%), ma la frequenza di ipotensione, deplezione di volume e ipoglicemia erano simili nei due gruppi.
Dettagli sugli outcome
Nel nostro trial, ribadisce Packard, il rischio combinato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata del 25% inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto empagliflozin rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, una differenza che era principalmente correlata a un rischio ridotto del 31% di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
Inoltre, empagliflozin è stato associato a un numero inferiore di ricoveri per insufficienza cardiaca e a un tasso inferiore di declino di GFR stimato, con un minore rischio di gravi esiti di insufficienza renale.
«Quando le misurazioni sono stati confrontate all’inizio e alla fine del trial dopo l’interruzione di empagliflozin e placebo, il GFR stimato è diminuito maggiormente nel gruppo placebo che nel gruppo empagliflozin. Queste osservazioni sono coerenti con il beneficio osservato negli studi con SGLT2 inibitori in pazienti con diabete di tipo 2 che in gran parte non avevano insufficienza cardiaca» aggiunge Packard.
Di conseguenza, prosegue, la capacità di empagliflozin di influenzare favorevolmente la funzione renale è evidente nei pazienti con diabete, in quelli con insufficienza cardiaca e in quelli con entrambe le condizioni.
Decisioni dell’Fda
La Food and Drug Administration (FDA) ha concesso la designazione Fast Track a empagliflozin per la riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nelle persone con questa condizione. Questa designazione è per il programma EMPEROR, che consiste negli studi EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved.
EMPEROR-Preserved sta esplorando l’effetto di empagliflozin sulla mortalità cardiovascolare o sui ricoveri per insufficienza cardiaca negli adulti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, un’area che attualmente non ha opzioni di trattamento approvate. I risultati di EMPEROR-Preserved sono previsti per il 2021.
Inoltre, lo studio tuttora in corso EMPA-KIDNEY sta valutando l’effetto di empagliflozin sulla progressione delle malattie renali e sull’insorgenza di mortalità cardiovascolare negli adulti con malattie renali croniche conclamate, con e senza diabete. La FDA ha concesso la designazione Fast Track a empagliflozin anche per il trattamento delle malattie renali croniche, dimostrando l’urgente necessità di nuove opzioni di trattamento per le persone che vivono con questa patologia in tutto il mondo. I risultati dell’EMPA-KIDNEY sono attesi per il 2022.
Implicazioni dello studio sulla pratica clinica
«Il trial EMPEROR-Reduced con empagliflozin (quando considerato insieme con i risultati dello studio DAPA-HF, sempre con dapagliflozin) determinerà un grande impatto sulla gestione dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e ridotta frazione d’eiezione, che essi abbiano o meno il diabete» afferma Packard.
«Empagliflozin ha ridotto il rischio di gravi eventi di insufficienza cardiaca del 30% e ha diminuito il rischio di gravi eventi avversi renali del 50%» ribadisce Packard. «Questo estende i vantaggi degli inibitori SGLT2 ai pazienti ad alto rischio e mostra per la prima volta un beneficio significativo sugli esiti renali nei pazienti con insufficienza cardiaca».
Gli inibitori SGLT2 determinano importanti benefici clinici, sono somministrati una sola volta al giorno, non richiedono una titolazione della dose e sono ben tollerati, aggiunge.
«Ora vi sono forti evidenze che gli inibitori SGLT2 dovrebbero essere aggiunti ai trattamenti attualmente raccomandati per questa patologia» sottolinea il cardiologo.
«Sulla base dei risultati combinati del nostro studio» ha aggiunto Packard «crediamo che l’inibizione di SGLT2 con empagliflozin diventerà ora un nuovo standard di cura per i pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta, a prescindere dal fatto che abbiano il diabete o meno».
Riferimento bibliografico
Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. 2020 Aug 29. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. leggi