Adrenoleucodistrofia cerebrale, la terapia genica di bluebirdbio funziona anche a lungo termine secondo i dati aggiornati del programma di sviluppo
Al 46° Congresso Annuale della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sono stati annunciati i dati aggiornati dal programma di sviluppo clinico della terapia genica sperimentale elivaldogene autotemcel (eli-cel) messa a punto da bluebirdbio per pazienti con adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD) I dati indicano una risposta duratura dopo il trattamento con il farmaco sperimentale, senza disabilità funzionali maggiori e senza segnalazioni di insuccesso o rigetto del trapianto o di GvHD.
“La CALD è una malattia neurodegenerativa letale che colpisce principalmente i maschi giovani. Attualmente l’unico trattamento esistente è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-TCSE), associato a rischi significativi, tra cui la mortalità correlata al trapianto, il rigetto o l’insuccesso del trapianto e la malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GvHD),” ha dichiarato David Davidson, Chief Medical Officer di bluebird bio.
“L’ottantasette per cento dei pazienti arruolati nel nostro studio di Fase 2/3 Starbeam sono vivi e liberi da disabilità funzionali maggiori (Major Functional Disabilities, MFD) dopo un follow-up di 24 mesi o più. Il dato importante è che non vi sono state segnalazioni di insuccesso o rigetto del trapianto o di GvHD. È gratificante vedere risultati consistenti con eli-cel e l’effetto duraturo del trattamento dimostrato nei bambini che partecipano al nostro studio di follow-up a lungo termine – tra cui 10 ragazzi che sono ormai arrivati alla visita di follow-up a 5 anni.”
“I pazienti affetti da CALD subiscono una rapida diminuzione della funzione neurologica dopo l’esordio iniziale dei sintomi clinici. Per questa ragione la diagnosi e il trattamento precoci sono essenziali per arrestare la progressione della malattia e conservare le funzioni neurologiche. Nello studio di Fase 2/3 Starbeam, 31 pazienti su 32 hanno conseguito un indice delle funzioni neurologiche (NFS) stabile, ad indicare che progressione della malattia era stabilizzazata con minima perdita delle funzioni neurologiche dopo l’infusione di eli-cel,” ha dichiarato il Jörn-Sven Kühl, Department of Paediatric Oncology, Haematology and Haemostaseology, Centre for Women’s and Children’s Medicine, Ospedale Universitario di Lipsia. “I risultati presentati all’EBMT 2020 sono estremamente incoraggianti ed indicano che il trattamento con eli-cel potrebbe prevenire il deterioramento neurologico dei maschi affetti da CALD.”
Terapia genica con eli-cel
Eli-cel è una terapia genica sperimentale una tantum studiata per affrontare la causa genetica che sottende la CALD, attraverso l’aggiunta di copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche (cellule staminali del sangue, CSE) del paziente, trasdotte ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D (LVV). L’aggiunta di un gene funzionale permette ai pazienti di produrre ALDP, che si pensa sia in grado di interrompere l’accumulo tossico di VLCFA nel cervello. Non occorrono CSE da donatore, come invece accade nel caso del trapianto allogenico di CSE.
Adrenoleucodistrofia cerebrale
L’adrenoleucodistrofia (ALD) è un raro disturbo metabolico legato al cromosoma X. Si stima che la malattia colpisca in tutto il mondo un neonato maschio su 21.000. L’ALD è dovuta ad alcune mutazioni del gene ABCD1 che influenzano la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia (ALDP) causando di conseguenza un accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) soprattutto nella corteccia surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale.
Il 40% circa dei maschi affetti da adrenoleucodistrofia sviluppano la CALD, la forma più severa di ALD. La CALD è una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, deputate al pensiero e al controllo dei muscoli. In genere, i sintomi di CALD si manifestano nella prima infanzia e progrediscono rapidamente. Ove non trattati, causano nella maggior parte dei pazienti una perdita severa delle funzioni neurologiche, e in ultimo il decesso. La CALD è associata a sei disabilità funzionali maggiori (MFD) che compromettono gravemente la capacità del paziente di vivere in modo indipendente: perdita della capacità di comunicare, cecità corticale, necessità di nutrizione parenterale, incontinenza totale, dipendenza dalla sedia a rotelle e perdita completa dei movimenti volontari. Quasi la metà dei maschi affetti da CALD in assenza di terapia sono destinati a morire entro cinque anni dall’esordio dei sintomi.
Studio Starbeam (ALD-102) / Studio di follow-up a lungo termine (LTF-304)
E’ stato completato l’arruolamento per lo studio ALD-102. Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al mese di gennaio 2020 e rappresentano una popolazione totale di 32 pazienti con un follow-up mediano di 30,0 mesi (9,1 – 70,7 mesi).
A gennaio 2020 dei 32 pazienti che hanno ricevuto eli-cel, 20 hanno completato l’ALD-102 e sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine (LTF-304). Altri nove pazienti continuano ad essere seguiti in ALD-102 e non hanno raggiunto i 24 mesi post-trattamento. Come precedentemente segnalato, due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore, di cui un paziente ha subito una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio, con conseguenti MFD e decesso. Ad oggi, sono stati riportati 104,3 anni-paziente di follow-up per l’ALD-102 e l’LTF-304.
L’endpoint primario di efficacia dello studio è la percentuale di pazienti vivi e senza MFD al mese 24 di follow-up. Tra i pazienti che sono arrivati o sarebbero arrivati al mese 24, l’87% ha raggiunto l’endpoint primario e continua ad essere vivo e libero da MFD dopo più di due anni di follow-up (N=20/23). 14 pazienti hanno almeno quattro anni di follow-up, compresi 10 pazienti che sono arrivati almeno alla visita di follow-up del quinto anno. I nove pazienti dell’ALD-102 che non hanno raggiunto il mese 24, non hanno mostrato alcuna evidenza di MFD.
Sono stati riportati i dati su diversi esiti di efficacia esplorativi e secondari, tra cui le variazioni dell’indice delle funzioni neurologiche (NFS), una scala a 25-punti utilizzato per valutare la severità della disfunzione neurologica generale in base a 15 sintomi appartenenti a sei categorie; la risoluzione della diffusione del gadolinio (GdE), un indicatore di infiammazione attiva nel cervello; e la variazione del punteggio di Loes, una misurazione tramite risonanza magnetica (MRI) delle variazioni della sostanza bianca nei casi di CALD.1 Dei 32 pazienti trattati, 31 hanno mostrato un NFS stabile a seguito del trattamento, definito come NFS <4, senza una variazione >3 rispetto al basale, mentre ventiquattro pazienti hanno mantenuto un NFS pari a 0. Un NFS pari a 0 indica che non sussistono problemi legati alle funzioni neurologiche, valutate sulla base di una scala a 25 punti. In generale, i punteggi sulla scala di Loes si sono stabilizzati entro 12-24 mesi e non è stata più riscontrata la GdE nella maggior parte dei pazienti in seguito al trattamento con eli-cel.
L’endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti con GvHD acuta (≥ Grado 2) o cronica entro il 24° mese. La GvHD è una condizione che può verificarsi in seguito ad un trapianto allogenico di CSE, in cui le cellule donate percepiscono il corpo del ricevente come estraneo e lo attaccano. Non sono stati segnalati eventi di GvHD acuta o cronica in seguito al trattamento con eli-cel. Non vi sono state segnalazioni di fallimento o rigetto del trapianto.
Inoltre, ad oggi non vi sono stati casi di lentivirus competente per la replicazione o di oncogenesi inserzionale. E’ stata effettuata la Integration Site Analysis (ISA) per stabilire il pattern di integrazione a seguito dell’infusione della terapia genica e per valutare la presenza di cloni dominanti o in espansione.1 In un paziente, attualmente arruolato in LTF-304 per il follow up a lungo termine, è stato osservato un caso di espansione clonale benigna con tre integrazioni distinte nel DNA della cellula in corrispondenza di ACER3, RFX3, e MECOM. Alla data della visita del mese 62 nel marzo 2020, il paziente è risultato clinicamente stabile. Le analisi del midollo osseo non hanno mostrato segni di displasia (proliferazione cellulare anomala) o di anomalie molecolari.
Il regime terapeutico, comprendente mobilizzazione/aferesi, condizionamento ed infusione di eli-cel, ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza e tollerabilità che rispecchia gli effetti già noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento. Nell’ALD-102, come già riferito, tre eventi avversi (EA) sono stati ritenuti presumibilmente associati al prodotto farmaceutico e comprendono un evento avverso grave (SAE), cistite virale BK (N=1, SAE, Grado 3), e due EA non gravi, vomito (N=2, Grado 1). Tutti e tre gli EA si sono risolti con il ricorso a terapie standard.1
Studio ALD-104
Attualmente bluebird bio sta arruolando i pazienti nell’ALD-104, uno studio di Fase 3 disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di eli-cel tra pazienti affetti da CALD dopo condizionamento mieloablativo con busulfano e fludarabina, un regime di condizionamento chemioterapico diverso da quello dell’ALD-102 (busulfano e ciclofosfamide). L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di pazienti vivi e liberi da MFD al mese 24, mentre l’endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti con attecchimento dei neutrofili dopo l’infusione di eli-cel. Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al febbraio 2020.
Nell’ALD-104, i 13 pazienti attualmente partecipanti allo studio hanno raggiunto ad oggi una mediana di 6.1 mesi di follow-up (min-max: 2.2 – 10.3 mesi). Tutti e 13 i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento in neutrofili e 12/13 pazienti valutabili hanno ottenuto l’attecchimento delle piastrine (alla data di cut-off si era in attesa dell’attecchimento delle piastrine in un paziente). A causa della durata limitata del follow-up, si presentano solamente i dati sulla sicurezza.
Non sono stati segnalati eventi di GvHD acuta o cronica o casi di fallimento o rigetto del trapianto, casi di oncogenesi inserzionale o di lentivirus competenti per la replicazione.
Il regime terapeutico, con mobilizzazione/aferesi, condizionamento ed infusione di eli-cel, ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza e tollerabilità che rispecchia gli effetti già noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento. Nell’ALD-104, due EA di pancitopenia sono stati considerati potenzialmente associati al prodotto farmaceutico. Lo sperimentatore principale ha considerato i due EA in corso come sospette reazioni avverse serie inattese (SUSAR), diagnosticati circa due mesi dopo l’infusione di eli-cel in due pazienti (uno di Grado 2 ed uno di Grado 3). Al mese di febbraio 2020 risultava un ulteriore EA, un SAE di Grado 3 di mielite trasversa, diagnosticato in presenza di un’infezione virale (positività ad adenovirus e rinovirus/enterovirus) circa sei mesi dopo l’infusione di eli-cel. Tale evento è stato ritenuto non associato al trattamento.