Cardiopatia ipertrofica ostruttiva, mavacamten in fase 3 migliora la funzione del cuore e agisce sui sintomi secondo gli ultimi dati
Mavacamten – inibitore ‘first in class’ della miosina cardiaca – migliora la funzione cardiaca e i sintomi nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM), secondo i risultati dello studio EXPLORER-HCM presentato al Congresso ESC 2020 e pubblicato contemporaneamente su “Lancet”.
In particolare, nei pazienti con HCM il trattamento con mavacamten ha migliorato la capacità di esercizio, l’ostruzione in tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT), la classe funzionale NYHA e lo stato di salute. I risultati di questo studio fondamentale evidenziano i benefici del trattamento specifico della malattia per questa condizione.
«Questo studio cardine supporta un ruolo per una terapia specifica per l’HCM in quanto tratta la causa invece di limitarsi a gestire i sintomi» spiega il primo autore, Iacopo Olivotto, dell’Ospedale Universitario di Careggi di Firenze.
Più in dettaglio, lo studio EXPLORER-HCM ha dimostrato che il 37% dei pazienti che hanno ricevuto mavacamten ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, definito da un aumento di ≥ 1,5 ml/kg al minuto del picco di VO2 e un miglioramento della classe NYHA ≥ 1 (o un aumento del picco di VO2 ≥ 3,0 ml/kg al minuto e nessun peggioramento della classe NYHA), rispetto al 17% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (P = 0,0005).
«Da questo studio è emersa una nuova molecola con la promessa di una terapia medica mirata per l’HCM per la prima volta dalla descrizione originale della malattia quasi 60 anni fa» sottolinea Olivotto.
Segni e sintomi
L’HCM colpisce circa 1 persona su 500. È definita da un’ipertrofia ventricolare sinistra che non può essere spiegata da un’altra malattia cardiaca o sistemica. La maggior parte dei pazienti con HCM ha una forma ostruttiva, dove una combinazione di ipertrofia cardiaca, eccesso di contrattilità e movimento anormale della valvola mitralica blocca o riduce il flusso sanguigno dal ventricolo sinistro all’aorta, la cosiddetta ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT).
Fig. 1- Schema anatomopatologico della cardiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM)
I sintomi comuni includono dispnea, dolore toracico atipico, palpitazioni, affaticamento e sensazione di stordimento o svenimento. Alcune persone hanno pochi o nessun sintomo ma, per altri, l’HCM è debilitante ed è una malattia che incide sulle attività con conseguenti limitazioni fisiche e ridotta qualità della vita.
In alcuni pazienti, il rimodellamento ventricolare sinistro progredisce verso l’insufficienza cardiaca refrattaria.
Gli attuali trattamenti medici
I trattamenti medici attualmente disponibili si concentrano sul sollievo dai sintomi e non riescono ad affrontare le cause sottostanti l’HCM. Questi agenti non specifici hanno spesso un’efficacia modesta o effetti collaterali consistenti.
«L’attuale trattamento dell’HCM» conferma Olivotto «si concentra sul miglioramento dei sintomi utilizzando beta-bloccanti, calcio-antagonisti non diidropiridinici e disopiramide, ma si tratta di vecchi farmaci che non sono progettati per affrontare i difetti molecolari dell’HCM e modificare la storia naturale della malattia. Per molti pazienti, questi agenti sono insufficienti per risolvere adeguatamente i sintomi o possono avere effetti collaterali».
La miectomia chirurgica del setto e l’ablazione alcolica del setto sono efficaci ma comportano i rischi inerenti all’invasività delle procedure e richiedono competenze specifiche non sempre disponibili.
Queste tecniche, precisa Olivotto, «possono essere d’aiuto ma l’esperienza necessaria per eseguire queste procedure non è universale. Per questo lo sviluppo di un agente farmacologico per HCM è stato un bisogno medico non soddisfatto per parecchio tempo» ha aggiunto Olivotto.
L’innovativo meccanismo d’azione del farmaco
Mavacamten è un inibitore della miosina cardiaca di prima classe che colpisce direttamente la fisiopatologia sottostante di HCM e ripristina la normale funzione del cuore. Fin dai primi studi clinici, il trattamento con mavacamten ha portato in pazienti con HCM a miglioramenti significativi dei sintomi, della funzione fisica, della capacità di esercizio e della qualità della vita, oltre a ridotta ostruzione LVOT.
Il farmaco è un modulatore allosterico (inibitore) della miosina di prima classe che riduce la contrattilità diminuendo l’attività dell’adenosin trifosfatasi della catena pesante della miosina cardiaca. L’agente riduce quindi l’eccessiva contrattilità del cuore ipertrofico, che è caratteristica della malattia.
In altre parole, spiega Olivotto, «mavacamten agisce sulle proteine del cuore che guidano la contrazione. Inibendo la miosina cardiaca riduce l’eccessiva formazione di ponti incrociati actina-miosina che porta a ipercontrattilità, ipertrofia ventricolare sinistra (ispessimento della parete cardiaca) e compromissione del rilassamento».
Il protocollo dello studio
EXPLORER-HCM è stato uno studio clinico cardine, globale, di fase 3, randomizzato, controllato con placebo che ha testato l’efficacia e la sicurezza di mavacamten nel trattamento dell’HCM ostruttiva sintomatica.
Lo studio comprendeva 251 pazienti (età media 58,5 anni) con HCM assegnati casualmente a mavacamten o placebo per 30 settimane. I pazienti sono stati avviati su una dose giornaliera di 5 mg di mavacamten, che è stato sovratitolato alle settimane 8 e 14.
La maggior parte dei pazienti aveva sintomi di classe NYHA 2 al basale e quasi tutti i pazienti erano in terapia medica di base con beta-bloccanti o un calcio-antagonista. Gli endpoint sono stati scelti per esaminare la capacità di esercizio, sintomi, ostruzione LVOT, stato funzionale e qualità della vita.
L’endpoint primario ha valutato l’effetto del trattamento di mavacamten alla settimana 30 rispetto al placebo sia rispetto ai sintomi sia rispetto alla funzione cardiaca. È stato definito in due modi: o come il raggiungimento di un miglioramento ≥1,5 mL/kg/min del consumo del picco di ossigeno (picco VO2) e ≥1 riduzione della classe New York Heart Association (NYHA) oppure come miglioramento del picco di VO2 ≥3,0 mL/kg/min e nessun peggioramento della classe NYHA.
Gli endpoint secondari includevano la variazione dal basale alla settimana 30 del gradiente LVOT post-esercizio e gli esiti riportati dal paziente come punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQCSS) e del sottopunteggio HCM Symptom Questionnaire-Shortness-of-Breath (HCMSQ-SoB) subscore.
I risultati ottenuti
Alla settimana 30, 45 (36,6%) pazienti trattati con mavacamten hanno raggiunto l’endpoint composito primario contro 22 (17,2%) del gruppo placebo (p = 0,0005). Tutti gli endpoint secondari, compreso il gradiente LVOT post-esercizio e anche gli esiti riportati dal paziente hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi per mavacamten rispetto al placebo (tutti p <0.0006).
Tab. 1 – La tabella evidenzia che almeno il doppio dei pazienti hanno raggiunto l’endpoint composito di risposta clinica nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo (37% vs 17%). Inoltre il farmaco ha dimostrato un miglioramento significativo in tutti gli endpoint secondari rispetto al placebo e si è dimostrato ben tollerato.
Oltre a raggiungere il suo endpoint primario, lo studio ha anche dimostrato che più pazienti trattati con mavacamten hanno soddisfatto il più alto benchmark della capacità di esercizio di picco – ha riferito Olivotto – con il 20% dei pazienti che ha raggiunto un aumento di 3,0 ml/kg al minuto nel picco di VO2 e 1 miglioramento della classe NYHA, rispetto ad appena l’8% dei pazienti trattati con placebo.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, mavacamten ha migliorato il gradiente LVOT post-esercizio, il picco VO2 e la classe NYHA dalla linea di base alla settimana 30. Questi miglioramenti sono stati statisticamente significativi rispetto ai cambiamenti nel gruppo placebo.
«C’è stato anche un netto miglioramento negli esiti riferiti dai pazienti» ha ribadito Olivotto, riferendosi ai cambiamenti in due punteggi convalidati dei sintomi di HCM. «Inoltre, i pazienti trattati con mavacamten hanno avuto una “riduzione drammatica e sostenuta” nei gradienti di riposo e nella manovra di Valsalva LVOT».
«In qualsiasi momento durante il trattamento, questi gradienti sono scesi al di sotto della soglia di 50 mmHg per le terapie invasive di riduzione dei setti» ha aggiunto. «È importante sottolineare che la maggior parte di questi pazienti è scesa ben al di sotto della soglia di 30 mmHg, che in realtà definisce l’ostruzione».
Infine, Olivotto ha riferito che i gradienti LVOT sono stati ridotti a meno di 30 mmHg e la classe NYHA 1 è stata raggiunta nel 27% dei pazienti trattati con mavacamten rispetto all’1% dei pazienti trattati con placebo. «Questo è paragonabile a uno scenario migliore dopo la terapia invasiva di riduzione del setto di successo, come la miectomia chirurgica, per esempio» ha detto.
Fig. 2 – Classe funzionale NYHA. Percentuale di pazienti che avevano classe NYHA 1, 2 o 3 al basale, dopo 14 e 30 settimane di trattamento, per i gruppi mavacamten e placebo. NYHA: New York Heart Association
Effetti collaterali pari al placebo
In termini di effetti collaterali, i pazienti trattati con l’agente investigativo generalmente hanno tollerato bene il farmaco e i ricercatori dello studio hanno riportato un profilo di sicurezza paragonabile al placebo.
Si sono verificati circa 11 eventi avversi gravi riportati nell’8,1% dei pazienti trattati con mavacamten rispetto a 20 eventi nell’8,6% dei pazienti trattati con placebo. Gravi eventi avversi cardiaci si sono verificati in quattro pazienti trattati con mavacamten e quattro nel gruppo placebo.
Monitoraggio della sicurezza a lungo termine
Olivotto, al termine della sua presentazione, ha detto che EXPLORER-HCM è stato esteso e i pazienti sono ora monitorati per la sicurezza a lungo termine.
Come parte di questo studio di estensione, i ricercatori stanno considerando di permettere ai medici di ritirare la terapia beta-bloccante in pazienti che rispondono bene a mavacamten.
Per quanto riguarda se il mavacamten sarà un trattamento a lungo termine o un ponte per la miectomia chirurgica, Olivotto ritiene che sia più probabile che venga utilizzato al posto di procedure invasive.
Ha osservato che i pazienti che assumevano disopiramide e quelli con sintomi di classe NYHA 4 sono stati esclusi dallo studio, ma questi pazienti saranno studiati nel prossimo VALOR-HCM. Lo scopo di tale sperimentazione è quello di determinare se mavacamten può rinviare o ridurre la necessità di un intervento chirurgico. La grande domanda, ha detto, è ora la sicurezza a lungo termine del farmaco.
Da notare che sulla base di alcuni dei primi studi, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha designato mavacamten come breakthrough therapy nel luglio 2020 per il trattamento dell’HCM sintomatica e ostruttiva.
Commenti promettenti in un editoriale su Lancet
In un editoriale che accompagna lo studio su “Lancet”, Michael Papadakis, Joyee Basu, e Sanjay Sharma (tutti del St. George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, UK), affermano che se il mavacamten risulta essere sicuro ed efficace a lungo termine, rappresenterebbe «uno sviluppo molto atteso nel trattamento della HCM».
Tuttavia, proseguono, il farmaco deve essere testato in una popolazione di pazienti più diversificata (il 93% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco in EXPLORER-HCM erano bianchi), e nei pazienti più giovani. «Se il farmaco realizzasse il suo potenziale come terapia che modifica la malattia negli individui più giovani, rappresenterebbe una grande pietra miliare nel settore delle cardiomiopatie ereditarie» scrivono.
Riferimenti bibliografici:
Olivotto I, Oreziak A, Burriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020 Aug 29. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/S0140-6736(20)31792-X. leggi
Papadakis M, Basu J, Sharma S. Mavacamten: treatment aspirations in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet, 2020 Aug 29. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/S0140-6736(20)31793-1. leggi