SLA, il farmaco sperimentale AMX0035 rallenta la progressione di malattia. Lo studio è stato pubblicato sul NEJM
Un farmaco sperimentale, denominato AMX0035 ha dimostrato di rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), o malattia di Lou Gehrig. Lo dimostrano i risultati di uno studio clinico condotto da ricercatori del Sean M. Healey & AMG Center for ALS al Massachusetts General Hospital (MGH).
I risultati, pubblicati nel New England Journal of Medicine, offrono la speranza che un giorno possa essere disponibile un trattamento per i pazienti affetti da SLA, una condizione fatale senza cura che attacca le cellule nervose del cervello e del midollo spinale per ostacolare progressivamente la capacità degli individui di muoversi, parlare, mangiare e persino respirare.
Chiamato AMX0035, il farmaco attivo per via orale è in realtà una combinazione di due farmaci, il fenilbutirrato di sodio e il taurursodiolo, ottimizzata per trattare sia la crisi energetica dei mitocondri che le proteine tossiche dispiegate nel reticolo endoplasmatico, incidendo sulla catena neurologica degli eventi che porta alla sofferenza del paziente.
Nello studio CENTAUR, 137 partecipanti con SLA sono stati randomizzati in un rapporto di due a uno per ricevere AMX0035 o placebo. Nell’arco di sei mesi, i partecipanti che sono stati trattati con AMX0035 hanno avuto risultati funzionali migliori di quelli trattati con placebo, come misurato dalla Functional Rating Scale (ALSFRS-R), un questionario che valuta diverse attività della vita quotidiana, come la capacità di un paziente di camminare, tenere in mano una penna o ingoiare cibo.
I pazienti trattati con AMX0035 hanno mantenuto le funzioni motorie per un periodo di tempo più lungo rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo; il risultato principale dello studio è rappresentato dalla differenza ottenuta sulla scala di valutazione funzionale della SLA.
Per comprendere la progressione della malattia, i ricercatori clinici utilizzano una scala di valutazione che assegna un punteggio in base a come i pazienti svolgono funzioni essenziali come parlare, camminare, respirare e scrivere. Il numero massimo di punti possibili è 48, con punteggi più alti che riflettono una malattia meno grave e un’aspettativa di vita più lunga.
Ogni punto è importante, secondo Sabrina Paganoni, ricercatrice principale dello studio CENTAUR e ricercatrice presso l’Healey & AMG Center for ALS presso MGH, e assistente professore di PM&R presso la Harvard Medical School (HMS) e Spaulding Rehabilitation Hospital. Potrebbe significare la differenza tra una scrittura leggibile o illeggibile, tra il bisogno di aiuto per camminare e l’impossibilità di camminare. Questa sensibilità, ha detto Paganoni, è una grande ragione per cui i nuovi dati pubblicati mercoledì sul New England Journal of Medicine sono entusiasmanti.
I dati mostrano che i pazienti con SLA in rapida progressione che hanno preso il farmaco sperimentale avevano punteggi migliori di quelli che non lo avevano. Più specificamente, i pazienti trattati con il nuovo farmaco hanno ottenuto un punteggio medio di 2,3 punti in più e hanno avuto tassi di declino funzionale più lenti rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato un placebo.
Paganoni, che è stato il principale sperimentatore della sperimentazione, ha definito i risultati una pietra miliare nella lotta contro la SLA. Come la maggior parte delle malattie del sistema nervoso, la complessa biologia alla base della SLA ha fatto sì che molti potenziali trattamenti non siano riusciti nei test clinici. Solo tre farmaci, il riluzolo, l’edaravone e ora AMX0035 sono stati in grado di dimostrare vantaggi statisticamente significativi sul declino funzionale.
“Un cambiamento da 2 a 3 punti … potrebbe sembrare piccolo”, ha detto Paganoni. “Ma in realtà, su questa scala, anche un piccolo cambiamento può significare un grande impatto sulla vita quotidiana”.
AMX0035 è ben lungi dall’essere una cura, né è chiaro quanto il farmaco possa modificare il decorso della malattia. I pazienti cui è stato somministrato il farmaco sono comunque peggiorati. Paganoni e i suoi colleghi riconoscono anche che sono necessari studi più ampi e lunghi sul farmaco, sia per verificare i dati visti finora, sia per affrontare le domande che rimangono.
Questo farmaco è la prima terapia sperimentale che abbia dimostrato un beneficio statisticamente significativo in relazione a questo risultato principale prespecificato in persone con SLA sin da quando è stata approvata la terapia con edaravone
AMX0035 ha mostrato benefici numerici riguardo a vari risultati secondari – misurazioni della forza dei muscoli, dell’attività respiratoria e dei ricoveri in ospedale.
La terapia è stata generalmente ben tollerata con percentuali simili di eventi avversi registrati nei gruppi che hanno ricevuto AMX0035 e in quelli a cui è stato somministrato il placebo.
“I partecipanti trattati con AMX0035 hanno dimostrato un significativo rallentamento della progressione della malattia della SLA, come misurato dalla ALSFRS-R. Questa è una pietra miliare nella nostra lotta contro la SLA”, ha detto Paganoni che fa rilevare come lo studio nasca da una partnership tra l’industria, fondazioni come la ALS Association e ALS Finding a Cure e il mondo accademico, con il contributo di leader di fama mondiale nel campo della neurologia e dello sviluppo di farmaci.
L’autore senior Merit Cudkowicz, direttore del Centro Healey & AMG per la SLA presso MGH, capo di Neurologia presso MGH, e Julieanne Dorn, Professore di Neurologia presso HMS, ha commentato: “Amylyx ha adottato un approccio innovativo al problema della disfunzione delle cellule nervose motorie. Con la guida del nostro team e in collaborazione con i nostri colleghi del Northeast ALS Consortium (NEALS), del Mass General Biostats e del Barrows Neurological Institute, la sperimentazione clinica è andata avanti rapidamente e con attenzione. Siamo orgogliosi di questo importante studio. Siamo anche molto grati ai partecipanti e alle loro famiglie per il loro ruolo chiave nel far progredire la ricerca”.
Nel 2015, i co-fondatori e co-CEO di Amylyx Joshua Cohen e Justin Klee sono stati presentati a Cudkowicz attraverso un collega e hanno condiviso la loro visione per AMX0035. I team hanno deciso che l’esperienza di MGH nella progettazione e nella conduzione di studi clinici e il potenziale trattamento di Amylyx avrebbero reso possibile una grande collaborazione. Cudkowicz li ha presentati a Paganoni e al comitato scientifico consultivo per NEALS, una rete di sperimentazione che Cudkowicz ha co-fondato. Poco dopo, il CENTAUR Trial si è concretizzato e i siti del consorzio NEALS hanno iniziato ad arruolare i pazienti.
“Le notizie di oggi si basano sui progressi che abbiamo fatto nella ricerca sulla SLA”, ha detto Cohen. “Questa medicina sperimentale ha dimostrato che può aiutare i pazienti a mantenere la loro funzione fisica, un’impresa incredibile data la natura debilitante di questa malattia. La nostra speranza è che AMX0035 sia un giorno disponibile per i pazienti e ci impegniamo a far sì che ciò diventi realtà”.
“I pazienti e le loro famiglie non hanno tempo di aspettare”, ha detto Klee. “Le persone con SLA perdono progressivamente la loro capacità di funzionare e di curarsi, quindi vogliamo fare tutto il possibile per aiutarli a rallentare questa malattia devastante”. Lavoreremo con la FDA per determinare i prossimi passi e il percorso dei pazienti per accedere ad AMX0035. Continueremo a condividere i nostri piani con la comunità man mano che si sviluppano”.
È in corso uno studio Open Label Extension, in cui a tutti i pazienti dello studio è stato offerto AMX0035, per valutare l’impatto a lungo termine del farmaco.
Riferimenti
Sabrina Paganoni, Eric A. Macklin, Suzanne Hendrix, Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis September 3, 2020 N Engl J Med 2020; 383:919-930 DOI: 10.1056/NEJMoa1916945. leggi