Porfiria epatica acuta: givosiran efficace e sicuro anche a 12 mesi nella fase di estensione in aperto dello studio ENVISION
Sono stati presentati in occasione del congresso annuale EASL, tenutosi quest’anno in modalità virtuale causa Covid-19, i risultati ad interim (12 mesi) della fase di estensione in aperto dello studio ENVISION sull’impiego di givosiran, farmaco che agisce attraverso il meccanismo dell’ RNA interference (RNAi), per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP).
Dallo studio è emerso che la somministrazione a lungo termine di givosiran ha mostrato una riduzione sostenuta del tasso composito annuo di attacchi di malattia (AAR), un abbassamento dei livelli delle transaminasi ALA e di PBG, insieme a riduzioni durature dell’impiego di emina, livelli ridotti di dolore giornaliero e miglioramento progressivo della qualità di vita riferita dai pazienti.
Il profilo di safety di givosiran è risultato consistente con quanto osservato nella fase in doppio cieco del trial ENVISION, confermando l’efficacia e la sicurezza del farmaco messo a punto dalla biotech americana Anylam e che, a marzo di quest’anno, ha ottenuto l’approvazione dalla Commissione Europea per il trattamento della porfiria epatica acuta in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni d’età (primo trattamento specifico per questa malattia approvato in Europa).
Razionale della terapia contro la porfiria epatica acuta e meccanismo d’azione di givosiran
La porfiria epatica acuta (AHP) è un disturbo metabolico ereditario causato dall’alterazione di uno specifico enzima nella via di biosintesi dell’eme che determina l’accumulo di precursori neurotossici dell’eme stesso (componente essenziale dell’emoglobina).
Questo accumulo può causare sintomatologia dolorosa acuta, nota come attacchi di porfiria, che possono portare a forti dolori addominali e paralisi, insufficienza respiratoria, convulsioni e cambiamenti di stato mentale. Questi attacchi si verificano improvvisamente e possono produrre danni neurologici permanenti e morte.
Givosiran è un farmaco con somministrazione sottocutanea basato sulla tecnologia RNAi con target specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) per il trattamento della porfiria epatica acuta. La somministrazione sottocutanea mensile di givosiran ha il potenziale di abbassare significativamente i livelli epatici indotti di ALAS1 in modo prolungato e quindi ridurre gli intermedi neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), verso livelli normali. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, givosiran riduce l’insorgenza degli attacchi gravi e potenzialmente fatali, controlla i sintomi cronici e riduce il carico della malattia.
Givosiran utilizza la tecnologia di Alnylam nota come Enhanced Stabilization Chemistry (ESC), basata sul coniugato GalNAc, che consente il dosaggio sottocutaneo con maggiore potenza e durata e un ampio indice terapeutico.
Lo studio ENVISION: disegno e sintesi risultati della fase in doppio cieco
Lo studio ENVISION di Fase III è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, internazionale, per valutare l’efficacia e la sicurezza di givosiran nei pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta.
L’endpoint primario era la riduzione del tasso composito annuo di attacchi di porfiria rispetto al placebo, ossia attacchi che richiedono ricovero in ospedale, assistenza medica urgente o somministrazione domiciliare di eme arginato in pazienti con porfiria acuta intermittente (AIP, il sottotipo di AHP più comune) nell’arco di sei mesi.
Gli endpoint esplorativi e secondari principali hanno valutato le riduzioni dei livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, dell’acido amminolevulinico (ALA) e del porfobilinogeno (PBG), l’utilizzo di eme arginato, i sintomi dell’AHP quali dolore, nausea e stanchezza, e l’impatto sulla qualità della vita.
Nello studio sono stati arruolati 94 pazienti affetti da AHP presso 36 centri sperimentali dislocati in 18 Paesi del mondo. Si è trattato dello studio interventistico più grande mai condotto sull’AHP. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a givosiran o al placebo, con givosiran somministrato per via sottocutanea alla dose di 2,5 mg/kg al mese.
Rispetto al placebo, givosiran ha portato a una riduzione clinicamente significativa del 74% del tasso composito annuo di attacchi di porfiria, corrispondente a una riduzione del 90% dell’AAR mediano, con il 50% dei pazienti in trattamento con givosiran liberi da attacchi.
Il farmaco ha portato anche a una riduzione sostenuta dei livelli di ALA e PBG, i cui effetti biologici sono responsabili delle manifestazioni cliniche delle diverse forme di porfiria.
I soggetti trattati con l’RNAi hanno riportato, inoltre, anche effetti favorevoli riguardanti l’uso di analgesici, lo stato di salute generale e lo stato funzionale giornaliero.
Inoltre, tutti i componenti dell’endpoint primario composito (cioè ospedalizzazione, necessità di assistenza urgente, somministrazione endovenosa di eme arginato) sono stati ridotti e tutte le analisi di sottogruppi hanno mostrato benefici derivanti dal trattamento con givosiran.
Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo givosiran, durante il periodo di 6 mesi (riportati in almeno il 15% dei pazienti) sono stati la nausea e le reazioni al sito di iniezione. Altri eventi avversi osservati con maggiore frequenza (oltre il 5%) nei pazienti trattati con givosiran, rispetto al placebo, sono stati le malattie renali croniche, l’astenia, l’innalzamento dei livelli della transaminasi ALT, la riduzione del tasso di filtrazione glomerulare e lo sviluppo di eruzioni cutanee.
Obiettivi della fase di estensione dello studio ENVISION
Al termine del trattamento nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei (99%) sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto (OLE) ENVISION (oggetto della presentazione al congresso) per ricevere givosiran su base continua.
Durante questa fase dello studio, della durata complessiva di 30 mesi e tuttora in corso, i pazienti sono stati sottoposti a trattamento mensile in aperto con givosiran 2,5 mg/kg o 1,25 mg/kg sottocute.
Le misure di outcome includevano:
– L’AAR necessitante di ospedalizzazione, ricovero in pPronto sSoccorso o trattamento domiciliare con emina
– La valutazione dei livelli di ALA/OBG
– Il ricorso ad emina
– La valutazione dei sintomi giornalieri peggiori
– La QoL riferita dai pazienti
Tutti i 93 pazienti (dei 94 iniziali) che avevano portato a termine la fase in doppio cieco del trial (6 mesi) sono risultati eleggibili per la fase di estensione in aperto (30 mesi): 56 (29 dei quali passati, mediante switch, da placebo a givosiran) hanno iniziato ex novo o hanno continuato il trattamento mensile sottocute con givosiran 2,5 mg/kg, mentre 37 (17 dei quali passati, mediante switch, da placebo a trattamento attivo) hanno iniziato ex novo o hanno continuato il trattamento mensile sottocute con il dosaggio maggiore di givosiran.
L’abstract presentato al cCongresso riporta i risultati ad interim della fase in aperto dello studio a 12 settimane.
Risultati di efficacia a seguito del trattamento a lungo termine
Riduzione sostenuta di AAR
La continuazione del trattamento con givosiran in questa fase ha portato ad una riduzione sostenuta del tasso composito annuo di attacchi di malattia nella fase di estensione in aperto. Inoltre, anche i pazienti passati da placebo a trattamento attivo hanno mostrato riduzioni di AAR nella fase di estensione in aperto simili a quelle dei pazienti in trattamento con givosiran nella fase in doppio cieco. Lo studio ha anche documentato un trend più favorevole, in termini di efficacia, per il dosaggio 2,5 mg/kg rispetto a quello inferiore nel gruppo di pazienti passati da placebo a trattamento attivo (riduzione AAR: 79% vs. 67%, con riferimento ai due dosaggi di givosiran).
Aumento del numero di pazienti con zero attacchi
La proporzione di pazienti con zero attacchi a seguito del trattamento ininterrotto con givosiran è aumentata dal 50% della fase in doppio cieco al 61,7% nella fase di estensione in aperto. Lo studio ha evidenziato osservato anche uin incremento della proporzione di pazienti con zero attacchi a seguito del passaggio al trattamento da placebo a givosiran (dal 17,4% della fase in doppio cieco al 42,2% della fase di estensione in aperto).
Riduzione rapida e sostenuta dei livelli di ALA/PBG
La continuazione del trattamento con givosiran ha determinato una riduzione sostenuta di ALA/PBG durante la fase di estensione in aperto. Inoltre, i pazienti passati da placebo a trattamento attivo hanno mostrato una riduzione superiore al >75% dei livelli mediani di ALA/PBG rispetto al basale, consistente con i dati osservati in pazienti trattati con givosiran durante la fase in doppio cieco.
Riduzione sostenuta dell’uso di emina
Il trattamento ininterrotto con givosiran ha portato a riduzioni sostenute dell’impiego di emina nella fase di estensione in aperto, con un 70% di pazienti con zero giorni di impiego. I pazienti precedentemente trattati con placebo hanno mostrato una riduzione mediana del 100% del numero di giorni di impiego di emina durante la fase di estensione in aperto, consistente con i dati osservati nei pazienti trattati con il farmaco durante la fase in doppio cieco. Da ultimo, la proporzione di pazienti con zero giorni d’impiego di emina è aumentata nella fase di estensione in aperto rispetto alla fase in doppio cieco.
Riduzione dolore e miglioramento qualità della vita
Il trattamento ininterrotto con givosiran ha portato ad una riduzione ulteriore del dolore percepito durante la fase di estensione in aperto dello studio mentre i pazienti inizialmente trattati con placebo hanno mostrato anche una riduzione del numero di giorni d’impiego di analgesici, un dato in linea con quanto osservato nei pazienti trattati con givosiran in doppio cieco.
Givosiran ha migliorato anche i punteggi relativi alla qualità della vita (punteggio SF-12), impattando positivamente, soprattutto, sulla funzione fisica, la salute generale e la socialità. Anche questa volta, i pazienti inizialmente trattati con placebo hanno mostrato miglioramenti consistenti con quanto osservato nei pazienti trattati con givosiran in doppio cieco.
Risultati di safety
Il profilo di sicurezza di givosiran è rimasto accettabile, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, durante i primi 12 mesi della fase di estensione in aperto dello studio ENVISION. La maggior parte degli eventi avversi (AE) registrati è risultata di entità lieve moderata, senza emersione di nuovi AE rispetto a quelli già noti per il farmaco.
Gli AE più frequenti (>10%) sono risultati essere le reazioni al sito di iniezione, la nausea e la fatigue. Nello specifico, le reazioni al sito di iniezione si sono manifestate in un paziente su 3.
AE seri di incidenza pari o superiore al 2% sono stati la nefropatia cronica e le infezioni a carico del tratto urinario (2 pazienti ciascuno).
In un solo caso è stato necessario interrompere il trattamento in essere per insorgenza di un AE serio.
Sono stati documentati AE epatici di entità lieve-moderata in 16 pazienti, prevalentemente ascrivibili a innalzamento delle transaminasi. Questi eventi si sono manifestati a 3-6 mesi dall’inizio del trattamento con givosiran e si sono autorisolti.
Quanto agli AE renali, di entità lieve moderata, questi si sono manifestati in 10 pazienti e in nessun caso hanno portato alla sospensione del trattamento.
Riassumendo
In conclusione, i dati ad interim a 12 mesi della fase di estensione in aperto dello studio ENVISION confermano l’efficacia e la sicurezza a lungo termine del trattamento con givosiran di pazienti affetti da porfiria epatica acuta, in quanto hanno dimostrato il mantenimento (o il miglioramento) dell’efficacia clinica del trattamento (senza problemi aggiuntivi di safety) osservata durante la fase in doppio cieco dello studio.
La significativa riduzione dell’incidenza di attacchi di malattia, insieme al miglioramento di molteplici altre manifestazioni cliniche, dimostra il potenziale impatto terapeutico di questo farmaco per i pazienti affetti da porfiria epatica acuta.
Bibliografia
Sardh E et al. Twelve-month interim analysis of efficacy and safety of givosiran, an investigational RNAi therapeutic for acute hepatic porphyria, in the ENVISION open label extension. EASL2020; Abs. AS085