Tumore del polmone: risposte complete e durature con l’inibitore di MET capmatinib secondo lo studio di fase II GEOMETRY mono-1
I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico (NSCLC) e portatori della mutazione dell’esone 14 di MET (METex14) ottengono un tasso di risposta generale positivo e duraturo a seguito del trattamento con l’inibitore di MET capmatinib. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase II GEOMETRY mono-1 pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Sulla base dei risultati di questo studio, lo scorso maggio l’Fda aveva concesso l’approvazione accelerata per l’inibitore di MET per questa indicazione.
Lo studio GEOMETRY mono-1
I dati pubblicati sul NEJM riguardano 364 pazienti tra cui i 97 i cui dati erano stati valutati dall’Fda per l’approvazione del farmaco. I risultati dimostrano che nella popolazione di pazienti con mutazione METex14 (n=97), l’ORR era pari al 68% (95% CI, 48-84) come confermato dal Blinded Independent Radiology Committee (BIRC) per i soggetti non pretrattati (n=28) e del 41% (95% CI, 29-53) nei pazienti già trattati in precedenza (n=69).
Nei pazienti con mutazione METex14 che rispondevano a capmatinib, la durata media della risposta al trattamento era pari a 12,6 mesi nei pazienti naive (19 responder) e 9,7 mesi nei pazieti pretrattati (28 responder).
Inoltre, lo studio ha dimostrato che l’attività dell’inibitore di MET in 210 pazienti con amplificazione del gene variava in base al numero di copie geniche. L’ORR variava tra il 7% e il 12% su 101 pazienti con numero di copie geniche inferiore a 10. Nei pazienti con numero di copie geniche ≥10, capmatinib ha portato a un ORR del 29% in 41 pazienti precedentemente trattati, e a un ORR del 40% in 68 pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia precedente per l’NSCLC avanzato/metastatico.
Il più frequente evento avverso associato al trattamento riportato nello studio era l’edema periferico osservato nel 43% dei pazienti, nausea, osservata nel 34%, aumento della creatinina nel sangue nel 18% e vomito nel 19%. La maggior parte di questi eventi avversi era di grado 1-2.
Capmatinib
Capmatinib è un inibitore di MET potente e selettivo attivo per via orale e rappresenta la prima terapia ad affrontare specificamente questa mutazione.
La mutazione METex14 è presente in circa il 3-4% dei nuovi casi di NSCLC metastatico, il che equivale a circa 4.000-5.000 pazienti negli Stati Uniti ogni anno.
Il farmaco è stato concesso in licenza a Novartis da Incyte nel 2009, e lo scorso settembre l’Fda ha concesso al farmaco la qualifica di terapia rivoluzionaria (“breakthrough ) come trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC metastatico METex14-mutato.
Il proto-oncogene MET
Recenti ricerche concludono che il gene cMET è un driver oncogeno. La mutazione in questione è quella dell’esone 14 di MET, responsabile di una ridotta degradazione della proteina recettoriale e di una incrementata attività oncogenetica. E’ riscontrabile in modo esclusivo rispetto ad altri drivers oncogenici nel 3-¬4% degli adenocarcinomi, prevalentemente in individui anziani non necessariamente non fumatori e in percentuale significativa nel 20-30% dei carcinomi sarcomatoidi.
Inoltre, la disregolazione di MET riguarda fino al 26% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) che sviluppano resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici di EGFR ( EGFR-TKI ).
Riferimenti
Wolf J, et al “Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small cell lung cancer” N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2002787. Leggi