Tumore midollare della tiroide con mutazione di RET, risposte durature con selpercatinib secondo i dati di un nuovo studio
Il 69% dei pazienti con tumore della tiroide di tipo midollare e con mutazioni di RET precedentemente trattati con vandetanib, cabozantinib o entrambi i farmaci e il 73% dei pazienti naïve ha risposto al nuovo inibitore di RET selpercatinib. L’attività della molecola è stata osservata anche in una piccola serie di pazienti con tumore tiroideo positivo alla fusione di RET precedentemente trattati, di cui il 79% ha ottenuto una risposta. Le risposte sono state durature con effetti collaterali principalmente di basso grado. E’ quanto emerso dallo studio LIBRETTO-001 pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Gli autori dello studio hanno spiegato che la sicurezza e la durata delle risposte agli inibitori delle chinasi multitarget nel cancro della tiroide sono almeno parzialmente limitate dagli effetti collaterali di queste molecole. Selpercatinib è un nuovo inibitore della chinasi RET, altamente selettivo che compete con l’ATP. l. La sua sicurezza ed efficacia sono state valutate nello studio LIBRETTO-001, uno studio clinico di fase 1/2 che ha coinvolto pazienti adolescenti e adulti con qualsiasi tipo di tumore solido, portatori di un’alterazione del gene RET.
La coorte di pazienti con tumore della tiroide arruolata nello studio era composta da pazienti con tumore della tiroide midollare con mutazione di RET precedentemente trattati o meno con vandetanib o cabozantinib, così come quelli con tumore della tiroide positivo alla fusione di RET precedentemente trattati. L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (risposta completa o parziale). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, la sopravvivenza senza progressione (PFS) e la sicurezza.
Tra i primi 55 pazienti arruolati con carcinoma midollare della tiroide con mutazione di RET, precedentemente trattati con vandetanib, cabozantinib o entrambi, la risposta è stata del 69% ( intervallo di confidenza del 95% [CI], da 55 a 81). La PFS a un anno è stata dell’82% (95% di CI, da 69 a 90).
In 88 pazienti con tumore midollare della tiroide con mutazione di RET che non avevano precedentemente ricevuto vandetanib o cabozantinib, la risposta è stata del 73% (95% di CI, 62-82). La PFS a un anno è stata del 92% (95% IC, da 82 a 97).
In 19 pazienti con tumore tiroideo positivo alla fusione di RET precedentemente trattato, la risposta è stata del 79% (95% di IC, da 54 a 94). La PFS a un anno è stata del 64% (95% IC, da 37 a 82).
La maggior parte degli effetti collaterali correlati al trattamento sono stati di grado 1 o 2, le riduzioni di dose sono state relativamente rare e l’interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali correlati al trattamento si è verificata solo nel 2% dei pazienti. Gli effetti collaterali più comuni di grado 3 o superiori sono stati l’ipertensione nel 21% dei pazienti, l’aumento dell’alanina aminotransferasi nell’11%, l’aumento dell’aspartato aminotransferasi nel 9%, l’iponatremia nell’8% e la diarrea nel 6%.
Gli autori hanno concluso che l’attività di selpercatinib nello studio LIBRETTO-001 è stata osservata in tutte le alterazioni di RET e nei tipi istologici di cancro alla tiroide. Essi hanno sottolineato che l’implementazione di efficaci strategie di screening molecolare per i pazienti con mutazione di RET sia germline, che somatica nel tumore midollare non familiare della tiroide sarà essenziale per identificare i pazienti che possono beneficiare dell’inibizione RET.
Selpercatinib
Selpercatinib è un inibitore della chinasi disponibile per via orale sviluppato per i tumori che presentano alterazioni del proto-oncogene RET (REarranged during Transfection), che codifica per una proteina ad azione tirosin-chinasica.
Le alterazioni di RET, che comprendono fusioni e mutazioni puntiformi attivanti, portano a un’iperattività della trasduzione del segnale attraverso la RET chinasi e a una crescita cellulare incontrollata.
Le alterazioni di RET si verificano in diversi tipi di tumori con frequenza variabile e sono state identificate in circa il 2% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel 10-20%dei tumori papillari e di altri tumori della tiroide e anche in un sottogruppo di altri tumori.
Riferimenti
Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med 2020; 383:825-835. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651.