Epatite delta: bulevirtide somministrata fino a 76 settimane in monoterapia a 10 mg/die è sicura ed efficace nei pazienti con cirrosi compensata correlata
La bulevirtide somministrata fino a 76 settimane in monoterapia a 10 mg/die è sicura ed efficace nei pazienti con cirrosi compensata correlata all’ epatite delta. E’ quanto mostrano i risultati di un importante studio internazionale coordinato dal gruppo del prof. Pietro Lampertico, Direttore dell’UOC di Gastroenterologia ed Epatologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda- Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Professore di Gastroenterologia, Università degli studi di Milano e presentato durante il congresso ILC2020 dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL).
La Bulevirtide (BLV), è un inibitore dell’ingresso del virus delta (HDV) nelle cellule del fegato. Viene somministrato per via sottocutanea ed esplica la sua azione legandosi alla proteina NTCP (polipeptide trasportatore di sodio taurocolato) sulla superficie degli epatociti e alterando la sua interazione con HBsAg.
Studi precedenti hanno mostrao che la somministrazione di BLV 10 mg/die (dose elevata) + tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ha dimostrato di essere efficace e sicura nei pazienti con epatite delta (HDV), mostrando una riduzione lineare dell’HDV-RNA dose-dipendente e miglioramenti dell’ALT durante 24 e 48 settimane negli studi di fase 2, ma anche un aumento asintomatico degli acidi biliari totali.
Scopo dello studio era valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di BLV ad alte dosi oltre le 48 settimane di terapia e la cinetica della ricaduta virologica e clinica dopo la sua interruzione in un contesto di vita reale in pazienti con HDV cirrotici.
Sono stati analizzati tre casi clinici in centri accademici di Milano e Vienna a cui è stata somministrata la BLV a 10 mg/die, auto-somministrata in due iniezioni sottocutanee ogni mattina (2 flaconcini da 5 mg ciascuno), aggiunta alla terapia TDF in corso;
E’ stato eseguito il monitoraggio dei test di funzionalità epatica e dell’RNA dell’HDV ogni 4 settimane.
Pazienti valutati
Il primo paziente è una donna caucasica, di Milano, 69 anni, con HDV e cirrosi compensata (assenza di varici) e controindicazione alla terapia con IFN (per età e trombocitopenia). La paziente era in trattamento con TDF 300 mg ogni 48 ore.
Il secondo paziente sempre di Milano, un uomo, di 51 anni, caucasico, ha cirrosi compensata da HDV complicata da ipertensione portale (piccole varici esofagee) con caratteristiche dell’epatite autoimmune. Anche in questo caso è in corso il trattamento con TDF 300 mg/ ogni 24h in corso
Terzo ed ultimo paziente incluso nell’analisi, è una donna di Vienna, 58 anni, caucasica, con cirrosi da HDV compensata (assenza di varici) e controindicazione alla terapia con interferone (trombocitopenia autoimmune con anticorpi antiaggregante piastrinico) in terapia con TDF 300 mg ogni 24 ore.
Sono state valutate le modifiche dei livelli di RNA HDV, ALT, acidi biliari totali e HBsAg durante il trattamento con BLV 10 mg/die (dose elevata) + TDF nei tre pazienti cirrotici compensati e con HDV.
Risultati
Nella paziente 1, l’RNA dell’HDV è diventato non rilevabile dalla settimana 36 e i valori di ALT si sono normalizzati entro la settimana 20 con BLV 10 mg.
Entrambi i marcatori sono rimasti negativi fino alla settimana 52, quando BLV è stato interrotto.
Dopo l’interruzione del farmaco, l’RNA dell’HDV è diventato rilevabile dopo 2 settimane, ed è progressivamente aumentato fino alla settimana 16, per poi scendere a 421 UI/mL alla settimana 34, rimanendo stabile in seguito.
Un simile pattern è stato osservato per i livelli di ALT che sono progressivamente aumentati sopra i limiti della normalità, dalla settimana 14 alla settimana 30, per poi diminuire senza alcun segno di scompenso di laboratorio né clinico.
Nel paziente 2 è stata ottenuta la soppressione dell’RNA dell’HDV dopo 28 settimane e mantenuta fino all’ultima visita, così come la persistente risposta biochimica.
E’ stato documentato un significativo miglioramento dei test di funzionalità epatica e delle caratteristiche dell’ipertensione portale.
Sono state valutate le caratteristiche istologiche e cliniche dell’epatite autoimmune secondaria a infezione da epatite delta che è risultata risolta (biopsia epatica eseguita alla settimana 72).
Il paziente 3 ha avuto normalizzazione dell’ ALT alla settimana 28 e l’HDV RNA è progressivamente diminuito durante il trattamento con BLV, raggiungendo la soppressione virologica entro la settimana 52.
La risposta biochimica e virologica è stata mantenuta fino all’ultima visita mentre i livelli di HBsAg sono rimasti invariati. Nonostante un aumento significativo degli acidi biliari, il paziente è rimasto asintomatico.
E’ stato valutato anche l’andamento temporale di altre variabili virologiche e biochimiche durante il trattamento con BLV 10 mg/die + TDF nei tre pazienti: bilirubina, albumina, conta piastrinica, glicemia, etc.
Le iniezioni di BLV sono state ben tollerate; non sono stati segnalati eventi avversi clinici correlati al farmaco, ad eccezione di un aumento asintomatico degli acidi biliari
Non sono stati dimostrati cambiamenti significativi nell’HBsAg né nei linfociti T circolanti specifici per HDV/HBV; DNA dell’HDV ed RNA dell’HBV RNA sono rimasti non rilevabili.
Parallelamente alla riduzione dei livelli sierici di RNA dell’HDV, gli autori hanno riscontrato una progressiva riduzione dell’infettività sierica dell’ HDV.
Gli autori hanno precisato che IgG e gammaglobuline si sono normalizzate parallelamente alla diminuzione dell’RNA dell’HDV nel paziente 2: questo potrebbe essere di rilevanza clinica nei pazienti con infezione da HDV e reazioni autoimmuni (autoimmune stigmata) che oggi rappresenta una controindicazione alla somministrazione di IFN.
Rispetto alla terapia IFN, questo studio supporta una strategia anti-HDV basata sulla somministrazione a lungo termine della monoterapia con bulevirtide volta a sopprimere la carica virale e a migliorare gli outcome a livello epatico (caratteristiche dell’ipertensione portale).
In conclusione, lo studio evidenzia che la bulevirtide somministrata fino a 76 settimane in monoterapia a 10 mg/die è sicura ed efficace nei pazienti con cirrosi compensata correlata all’ HDV.