Proteinosi alveolare polmonare autoimmune: la terapia inalatoria con molgramostim efficace secondo i risultati del trial IMPALA
In pazienti affetti da proteinosi alveolare polmonare, la somministrazione giornaliera per via inalatoria di molgramostim per 24 settimane ha effetti benefici sul trasferimento dei gas polmonari e lo stato di salute funzionale rispetto al placebo. Questi i risultati del trial IMPALA, presentati online nel corso del congresso annuale ERS e contemporaneamente pubblicati su NEJM che sembrano, finalmente, se confermati, dare una possibilità di cura per questa condizione orfana di trattamento.
Cosa è la proteinosi alveolare polmonare autoimmune
La proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP) è una condizione caratterizzata da riempimento alveolare che porta ad un accumulo progressivo di surfattante negli alveoli polmonari, ipessiemia e , in alcuni pazienti, lo sviluppo di infezioni gravi o fibrosi polmonare.
L’aPAP rende conto del 90% dei casi di PAP (che possono essere causate da diverse malattie distinte), con una prevalenza compresa tra i 7 e i 27 individui/milione nella popolazione generale.
La patogenesi di aPAP è guidata da autoanticorpi che bloccano la trasduzione di segnale da GM-CSF (Fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche), di cui hanno bisogno i macrofagi alveolari per eliminare il surfattante dagli alveoli.
La progressione di malattia è associata ad un incremento della differenza alveolare-arteriosa delle concentrazioni di ossigeno (A-aDo2), dovuta ad una riduzione della pressione parziale di ossigeno (Pao2), insieme alla ridotta capacità di diffusione polmonare di monossido di carbonio (DLco), all’alterazione in senso restrittivo della funzione polmonare, all’opacizzazione dei polmoni a mò di vetro smerigliato (groud-glass) all’esame TAC, a dispnea progressiva, a policitemia (una manifestazione sistemica dell’ipossiemia cronica) e ad un incremento dei livelli di alcuni biomarker sierici.
Ad oggi non ci sono farmaci approvati per il trattamento di aPAP a livello globale; in presenza di questa condizione, si ricorre all’effettuazione di un lavaggio polmonare, una procedura nel corso della quale viene rimosso fisicamente l’eccesso di surfattante sedimentato.
Razionale d’impiego di molgramostim e disegno del trial
Essendo stato dimostrato che gli autoanticorpi contro GM-CSF sono causa di aPAP in quanto bloccano la traduzione di segnale mediata da questo fattore di crescita e riducono la clearance di surfattante, con conseguente sviluppo di insufficienza respiratoria ipossiemica, si è voluto verificare l’effetto della somministrazione di GM-CSF per via inalatoria in questo contesto, anche in ragione della presenza di dati che hanno documentato la capacità di GM-CSF di migliorare la pressione parziale di ossigeno arterioso nei pazienti con aPAP.
Molgramostim in formulazione inalatoria è un prodotto a base di GM-CSF ricombinante prodotto da E. coli. Si presenta come una soluzione nebulizzante , farmacologicamente attiva dopo trasformazione in aerosol e con un profilo rischio-beneficio accettabile nelle persone sane.
E’ stato messo a punto da Savara Pharmaceuticals, una compagna bio-farmaceutica specializzata nella messa a punto di farmaci per malattie orfane di trattamento.
Il trial IMPALA presentato al Congresso è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, nel corso del quale si è voluta valutare l’efficacia della somministrazione di molgramostim per via inalatoria in 138 pazienti con aPAP.
Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento attivo (46 pazienti con molgramostim 300 g/die, età media pari a 54 anni) oppure a settimane alterne (45 pazienti con molgramostim 300 g, età media pari a 49,2 anni) oppure a placebo (47 pazienti, età media pari a 46,1 anni).
A questa prima fase in cieco dello studio, della durata di 24 settimane, ha fatto seguito una fase di estensione in aperto, fino alla 72esima settimana dall’inizio dello studio, nel corso della quale tutti i pazienti sono stati sottoposti a trattamento con molgramostim 300 g a settimane alterne.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione a 24 settimane, rispetto al basale, della differenza alveolare-arteriosa delle concentrazioni di ossigeno (A-aDo2). Tra gli endpoint secondari valutati vi erano, invece, il punteggio totale riportato al questionario SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), il tempo al primo lavaggio polmonare completo e il numero di procedure, la distanza coperta al test della deambulazione a 6 minuti (6MWD), la capacità diffusiva polmonare di monossido di carbonio (DLco), il punteggio di opacizzazione polmonare alla Tac a mò di “vetro smerigliato” e la safety del trattamento.
Risultati principali
Endpoint primario
I risultati di efficacia (sia relativi all’endpoint primario che a quelli secondari) hanno favorito sempre i pazienti sottoposti inizialmente a trattamento continuo con il farmaco rispetto a quelli trattati in modo intermittente).
Ciò premesso, a 24 settimane, l’endpoint primario della variazione rispetto al basale di A-aDo2 è risultato maggiore nei pazienti trattati inizialmente a trattamento continuio con molgramostim rispetto a placebo (–12,8 mm Hg vs. –6,6 mm Hg; differenza stimata trattamento: –6,2 mm Hg; p=0,03).
Endpoint secondari
I pazienti assegnati inizialmente a trattamento continuo con molgramostim hanno mostrato variazioni più ampie dell’outcome prespecificato della variazione media rispetto al basale della percentuale di DLco a 24 ore rispetto a placebo (punti percentuali vs. 4,2 punti percentuali; differenza stimata del trattamento: 7,8 punti percentuali; IC95%: 2,3-13,3).
Non solo: i pazienti sottoposti inizialmente a trattamento continuo con molgramostim hanno sperimentato miglioramenti di entità maggiore rispetto al placebo, dal basale a 24 settimane, in termini di variazione del punteggio totale SGRQ (–12,4 punti vs. –5,1 punti; differenza stimata di trattamento: –7,4 punti; p =0,01).
Non sono state rilevate differenze tra i due gruppi sopra indicati in termini di variazione della distanza percorsa al test 6MWD dal basale a 24 settimane.
Sono state osservate, invece, differenze favorevoli nel gruppo di trattamento attivo rispetto al placebo in termini di variazione rispetto al basale dell’opacizzazione polmonare rilevata alla TAC (–3,6 punti vs. –1,1 punti; differenza stimata di trattamento: –2,5 punti; IC95%: –3,7, –1,2).
Il ricorso al lavaggio polmonare totale non è risultato differente dopo 24 settimane, ma ha continuato a ridursi nel gruppo molgramostim durante la fase di estensione in aperto. Inoltre, altri miglioramenti osservati durante la fase in cieco dello studio si sono palesati anche durante la fase di estensione in aperto.
Safety
I tassi di eventi avversi (AE) e di AE seri sono risultati sovrapponibili tra i 3 gruppi di trattamento. Il 22% dei pazienti sottoposti inizialmente a trattamento continuo con molgramostim ha sperimentato dolore toracico rispetto al 4% dei pazienti inizialmente trattati con il farmaco a settimane alterne e al 2% dei pazienti del gruppo placebo.
Implicazioni dello studio
In conclusione, rispetto al placebo, la somministrazione giornaliera di molgramostim per via inalatoria in pazienti con aPAP si è accompagnata ad un miglioramento di entità maggiore degli outcome considerati, riflesso della manifestazioni fisiologiche, radiografiche, biochimiche e cliniche di PAP.
Stando ai ricercatori, i dati di questo trial sono in linea con quelli riportati in altri studi che hanno valutato la terapia con molgramostim in pazienti con aPAP.
“A questo punto – concludono – sono necessari studi ulteriori per definire la durata del trattamento richiesto per raggiungere il massimo beneficio terapeutico e l’utilità potenziale di impiegare dosaggi diversi per la fase di induzione e quella di mantenimento della terapia”.
Bibliografia
1) Trapnell B. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (APAP). ERS 2020; Presentation #3803. Leggi