Asma: la terapia triplice IND/GLY/MF a dosaggio elevato più efficace sulle riacutizzazioni di malattia secondo un nuovo studio
Nel corso del congresso annuale ERS sono stati presentati i risultati di un’analisi post-hoc dello studio IRIDIUM sull’impiego della terapia triplice IND/GLY/MF (indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato) in formulazione fissa e somministrata mediante erogatore unico (Breezhaler) in pazienti con asma non controllato da terapia duplice a base di steroide inalatorio (ICS) e beta agonista a lunga durata d’azione (LABA). Da questa analisi è emerso che un dosaggio elevato della terapia triplice in questione è in grado di ridurre in modo statisticamente significativo i tassi di riacutizzazione moderata e severa di asma rispetto al dosaggio medio elevato nei pazienti con asma non controllato da ICS/LABA.
Inoltre, il profilo di safety di questo trattamento a dosaggio elevato è risultato in linea con gli studi precedenti nell’ambito del programma di sviluppo clinico di fase III del farmaco PLATINUM.
Razionale della terapia nell’asma non controllato
Le linee guida GINA 2019 per il trattamento dell’asma raccomandano l’impiego di dosi moderate di un ICS in combinazione con un LABA e, eventualmente, l’aggiunta di un LAMA come trattamento di controllo nei pazienti asmatici classificati nello step GINA 4, mentre raccomandano l’impiego di dosi elevate di combinazioni LABA/ICS con l’aggiunta di un LAMA nei pazienti classificati nello step GINA 5.
Gli ICS, a dosi ridotte-moderate, sono in grado di ridurre le riacutizzazioni asmatiche in modo significativo nei pazienti con asma lieve-moderato; un incremento del loro dosaggio, invece, assicura meno benefici nei pazienti asmatici severi con asma non adeguatamente controllato, con il rischio anche di un incremento degli eventi avversi.
Si definiscono affetti da asma non controllato quei pazienti che presentano un cattivo controllo della sintomatologia asmatica o soggetti a riacutizzazione frequenti, nonostante le terapie. Alcune linee guida internazionali, come i criteri congiunti ERS/ATS, sviluppati dalla task force congiunta delle due società scientifiche e dal GINA (Global Initiative for Asthma) forniscono delle definizioni esatte di asma non controllato, che dipendono dalla frequenza dei sintomi, dall’impiego di farmaci “reliever”, dalla limitazione delle attività svolte e dalle riacutizzazioni.
Nonostante le terapie attuali, quasi il 40% dei pazienti asmatici allo stadio GINA 3 e quasi il 45% degli stadi GINA successivi (step 4-5) presentano una condizione asmatica non controllata. I pazienti con asma non controllato potrebbero sottostimare la severità di malattia e sono a maggior rischio di riacutizzazioni asmatiche, ospedalizzazione e mortalità. Alcune barriere ancora invalicabili, come l’adozione di trattamenti non appropriati, le questioni legate alla safety d’impiego degli steroidi orali e il ricorso ancora ridotto ai farmaci biologici hanno creato un unmet medical need nell’asma che attende soluzioni appropriate.
Lo studio IRIDIUM e gli obiettivi dell’analisi post-hoc presentata al Congresso
IRIDIUM è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di un anno, che aveva l’obiettivo di mettere a confronto l’efficacia e la sicurezza di QVM149 (combinazione LABA/LAMA/ICS a base di IND/GLY/MF) rispetto a QMF149 (combinazione LABA/ICS a base di IND/MF) e SFC (salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato) in pazienti asmatici. Sono state valutate due dosi differenti di IND/GLY/MF (150/50/80 μg e 150/50/160 μg) versus due dosi corrispettive di IND/MF (150/160 μg e 150/320 μg) in pazienti con asma non controllato e vs. SFC sulla base dei test di funzione polmonare e degli effetti del trattamento sul controllo dell’asma.
Era motivo di inclusione nel trial la presenza di sintomi di asma allo screening, nonostante il trattamento con dosi stabilizzate (moderate o elevate) di LABA/ICS.
Lo studio ha reclutato 3.092 pazienti asmatici di sesso maschile e femminile e li ha randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1:1 (approssimativamente 618 pazienti per ciascun braccio di trattamento) ad uno dei trattamenti seguenti:
– IND/GLY/MF 150/50/80 μg (in monosomministrazione giornaliera)
– IND/GLY/MF 150/50/160 μg (in monosomministrazione giornaliera)
– IND/MF 150/160 μg (in monosomministrazione giornaliera)
– IND/MF 150/320 μg (in monosomministrazione giornaliera)
– Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (SFC) 50/500 μg (bis die)
I risultati dello studio IRIDIUM, alla base dell’approvazione della terapia triplice IND/GLY/MF (QVM149) nel trattamento di mantenimento dell’asma in pazienti adulti non adeguatamente controllati da LABA/ICS, hanno documentato la capacità di questa terapia di combinazione, a dosaggio elevato o medio, di migliorare la funzione polmonare rispetto ai pazienti con asma non controllato dallo standard terapeutico a base di LABA/ICS.
In quest’analisi post-hoc dello studio IRIDIUM si è voluta verificare la capacità della terapia triplice IND/GLY/MF a dosaggio elevato (150/50/160 µg) e a dosaggio medio (150/50/80 µg) sul tasso di riacutizzazioni in pazienti con asma non adeguatamente controllato con LAMA/ICS a dose media o elevata.
Outcome considerati nell’analisi
Gli outcome considerati in questa analisi post-hoc dello studio IRIDIUM erano 3:
– Riduzione del tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche (moderate o severe, severe e di tutti i tipi) con IND/GLY/MF a dosaggio elevato vs. IND/GLY/MF a dosaggio medio dei pazienti con asma non adeguatamente controllato (a 52 settimane)
– Safety
– Variazione dei livelli di cortisolo plasmatico ad un anno
Le definizioni utilizzate dai ricercatori per classificare gli episodi di riacutizzazione erano le seguenti:
– Riacutizzazione severa= aggravamento della sintomatologia asmatica che necessita del ricorso agli steroidi sistemici per almeno 3 giorni consecutivi o di visita al Pronto Soccorso, ospedalizzazione e mortalità a causa di asma
– Riacutizzazione moderata= manifestazione di almeno due eventi indicati seguenti: incremento progressivo di almeno un sintomo asmatico, aumentato ricorso a farmaci di soccorso o deterioramento della funzione polmonare di durata superiore ad almeno 2 giorni
– Riacutizzazione lieve= manifestazione di almeno uno degli eventi indicati seguenti: peggioramento di almeno un sintomo asmatico, aumentato ricorso a farmaci di soccorso, deterioramento della funzione polmonare di durata superiore ad almeno 2 giorni
Risultati principali
Riacutizzazioni
La terapia triplice IND/GLY/MF a dosaggio elevato è stata in grado di indurre ad un anno una riduzione clinicamente significativa del tasso annuale di riacutizzazioni moderate-severe vs. la triplice a dosaggio medio (-21%; p=0,026) (fig).
In modo analogo, è stata documentata una riduzione più significativa ad un anno del tasso di riacutizzazioni asmatiche severe nei pazienti trattati con IND/GLY/MF a dosaggio elevato rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con la terapia triplice a dosaggio medio (-31%; p=0,003) (fig).
La riduzione percentuale ad un anno del tasso annuale di tutte le riacutizzazioni asmatiche è stata pari al 14% (p=0,132) nei pazienti trattati con IND/GLY/MF a dosaggio elevato rispetto a quanto osservato nei pazienti dell’altro gruppo (fig).
Considerando la totalità dei pazienti trattati con IND/GLY/MF a dosaggio elevato, il 30,2% aveva sperimentato un episodio di riacutizzazione moderata-severa, il 21,8% un episodio di riacutizzazione severa e il 40,2% un episodio di riacutizzazione di qualunque tipo.
Considerando, invece, la totalità dei pazienti trattati con la terapia triplice a dosaggio medio, è stato osservato che il 32,6% aveva sperimentato un episodio di riacutizzazione moderata-severa, il 24,5% un episodio di riacutizzazione severa e il 40,3% un episodio di riacutizzazione di qualunque tipo.
Safety
Nel complesso la terapia triplice si è rivelate sicura e ben tollerata ad entrambi i dosaggi utilizzati, con tassi di incidenza di eventi avversi (AE) e di AE seri paragonabili e in linea con le osservazioni provenienti da studi precedenti (tab)
Cortisolo plasmatico
I ricercatori hanno rilevato i livelli di cortisolo plasmatico in tutti i pazienti sia all’inizio che alla fine dello studio.
Dall’analisi dei dati non è emersa, in generale, una soppressione endogena di cortisolo per ciascuna delle dosi considerate della terapia triplice alla fine del trattamento assegnato.
L’interpretazione di questo dato, tuttavia, deve tener conto del fatto che tutti i pazienti del trial, prima di entrare nello studio, erano in trattamento pregresso con dosaggi medi-elevati di LABA/ICS e che il protocollo dello studio non prevedeva un washout di ICS prima della valutazione dei livelli di cortisolo al basale.
In conclusione
I risultati di quest’analisi post-hoc dello studio IRIDIUM suffragano l’elevato potenziale della terapia triplice IND/GLY/MF come un’efficace opzione di trattamento aggiuntiva (step-up) per ridurre ulteriormente le riacutizzazioni asmatiche nei pazienti con asma non controllato.
“Se l’asma grave non viene trattata in modo adeguato può condizionare sia aspetti clinici rilevanti che gravemente la qualità della vita, con limitazioni dell’attività fisica, assenze dal lavoro o dalla scuola. Una condizione questa che, nonostante il trattamento con LABA/ICS, riguarda oltre il 45% dei pazienti asmatici step GINA 4 e 5. Questi dati sottolineano il bisogno di approcci terapeutici diversificati che garantiscano al paziente benefici venendo incontro alle diverse necessità, tra cui anche la possibilità di facile somministrazione per assicurare al paziente il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico – ha dichiarato in una recente conferenza stampa la professoressa Paola Rogliani – Università Roma “Tor Vergata”.
Bibliografia
Chapman KR et al. Reduction in asthma exacerbations with indacaterol/glycopyrronium/mometasone high-dose versus medium-dose: a post hoc analysis from the IRIDIUM study; ERS 2020: E-POSTER Nr 2281