Tosse cronica: gefapixant efficace in fase 3 alla dose più alta secondo i nuovi dati di due trial di fase 3 (COUGH 1 e 2)
Gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3, somministrato alla dose più elevata, ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza della tosse rispetto al placebo in due trial di fase 3 (COUGH 1 e 2). Tuttavia, quasi la metà dei pazienti di entrambi i trial in questione ha lamentato eventi avversi legati ad alterazioni del gusto. Questi i risultati presentati nel corso del congresso annuale ERS, tenutosi quest’anno in modalità virtuale (1).
Cosa si intende per tosse cronica cronica refrattaria inspiegabile
Si definisce cronica una tosse di durata superiore alle 8 settimane. La prevalenza di questo disturbo è stimata pari al 10% della popolazione generale adulta a livello globale. Inoltre, nel 46% di questi casi, non è possibile individuare una causa di questo disturbo. Allo stato attuale, non esistono terapie approvate per il trattamento della tosse cronica.
Cosa è gefapixant e come funziona
Gefapixant è un antagonista selettivo del recettore P2X3. Si ritiene che l’attivazione eccessiva di questi recettori si associ all’ipersensibilizzazione dei neuroni sensitivi. L’ipersensibilizzazione neuronale delle vie aeree respiratorie e dei polmoni, stimolata da insulti o cause infettive, può innescare il bisogno frequente, persistente ed esasperato a tossire.
Gefapixant è uno degli antagonisti del recettore P2X2 attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della tosse cronica refrattaria inspiegabile, ma è il primo ad aver completato degli studi di fase 3.
Il mese scorso, sulla rivista Lancet Respiratory Medicine (2), erano stati pubblicati i risultati di uno studio di fase 2b che aveva coinvolto 253 pazienti, che aveva dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione significativa della frequenza della tosse al dosaggio di 50 mg per os, bis die e per 12 settimane, rispetto al placebo.
Gli studi COUGH 1 e 2
Disegno
I due trial di fase 3 presentati al congresso avevano reclutato pazienti adulti, con una storia di tosse cronica di durata pari almeno ad un anno e assenza di anomalie sostanziali alla radiografia toracica nei 5 anni precedenti che potessero contribuire all’insorgenza della tosse.
COUGH-1 ha reclutato 732 individui, mentre COUGH-2 ne ha reclutati 1.317. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati ad uno dei 3 gruppi seguenti:
– gefapixant 45 mg bis die
– gefapixant 15 mg bis die
– placebo
Tutti I partecipanti agli studi mostravano una severità della tosse su scala VAS pari a 40 mm oppure oltre sia allo screening per l’inclusione dei pazienti che nelle visite al basale.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal miglioramento giornaliero della frequenza della tosse, misurato mediante uno strumento di registrazione audio digitale ambulatoriale. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano i risvegli a causa degli accessi di tosse per ora e la percentuale di partecipanti allo studio con un incremento maggiore di 1,3 punti rispetto al basale del punteggio totale riportato al questionario LCQ (the Leicester Cough Questionnaire), dove ogni domanda è sviluppata per valutare i sintomi durante l’accesso di tosse e l’impatto della tosse su tre settori principali: fisico, psicologico e sociale.
I due trial COUGH 1 e 2, fin qui simili, differivano per la durata complessiva:
– Il trial COUGH-1 prevedeva un periodo di trattamento di 12 settimane e una fase di estensione di 40 settimane
– Il trila COUGH-2 prevedeva un periodo di trattamento di 24 settimane e una fase di estensione di 28 settimane
Quasi 3 pazienti su 4 dei partecipanti ad uno dei due trial era di sesso femminile, con una prevalenza di pazienti di etnia Caucasica (80%). Inoltre, il 39% dei pazienti del trial COUGH-1 e il 33% di quelli del trial COUGH-2 era ultra65enne.
Risultati principali
Gefapixant, al dosaggio giornaliero maggiore (45 mg bis die) ha indotto una riduzione del 62% della frequenza della tosse rispetto al basale nello studio COUGH-1. Nello studio COUGH-2, la riduzione della frequenza della tosse è stata pari al 63%.
Nello studio COUGH-1, inoltre, si è avuta una riduzione del 18,5% della tosse giornaliera rispetto al placebo (IC95%: -32,9%; -0,9%; p=0,041) nei pazienti trattati alla dose maggiore del farmaco. Nello studio COUGH-2, la riduzione della tosse giornaliera rispetto al placebo osservata nei pazienti trattati con gefapixant al dosaggio maggiore è stata del 14,64% (IC95%: -26,1%; -1,4%; p=0,031).
Il dosaggio inferiore di gefapixant, invece (15 mg bis die) non si è dimostrato significativamente più efficace del placebo in entrambi i trial in questione.
La dose maggiore di gefapixant ha consentito, oltre al soddisfacimento dell’endpoint primario, anche quello di alcuni endpoint secondari chiave. Ad esempio, il miglioramento della frequenza dei risvegli a causa degli accessi di tosse è andato in parallelo con la frequenza degli attacchi di tosse nelle 24 ore; inoltre, un numero significativamente più elevato di partecipanti ai due studi trattati con il dosaggio più elevato di gefapixant ha mostrato un miglioramento clinicamente importante della qualità della vita legata alla tosse a 24 settimane, con un odd ratio pari a 1,41 (p=0,042) rispetto al placebo.
Da ultimo, il 77,1% dei pazienti dei due studi trattato al dosaggio maggiore di gefapixant ha sperimentato un livello di miglioramento clinicamente importante della qualità della vita legato alla tosse, misurato come punteggio LCQ.
Safety
Negli studi COUGH 1 e 2 sono stati documentati eventi avversi (AE), rispettivamente, nel 58% e nel 69% dei pazienti con il dosaggio maggiore di gefapixant rispetto al 10,7% e al 19,5% dei pazienti dei due trial con il dosaggio minore del farmaco e rispetto al 3,3% e all’8,3% del gruppo placebo.
Nel 15% dei pazienti dello studio COUGH-1 e nel 20% dei pazienti dello studio COUGH-2, rispettivamente, trattati con il dosaggio maggiore del farmaco, sono stati registrati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento in essere. Con il dosaggio del farmaco più basso, invece, questi AE sono stati registrati, rispettivamente, nel 3% e nell’8% dei pazienti dei due studi.
Le implicazioni degli studi
Il mancato soddisfacimento dell’endpoint primario di efficacia degli studi COUGH-1 e 2, osservato con la dose ridotta di gefapixant (15 mg), e la presenza di alterazioni del gusto in quasi la metà dei pazienti dei due trial rappresenta un vulnus per la molecola che potrebbe essere aggirato dalle aziende competitor per la messa a punto di nuovi antagonisti recettoriali di P2X3.
Già nel trial di fase 2b pubblicato il mese scorso, infatti, era stato osservato che la dose di 50 mg di gefapixant poteva associarsi più frequentemente ad abbandoni della terapia per alterazioni della sensibilità gustativa.
Ciò detto, lo stesso studio suggeriva che i pazienti erano disposti a non interrompere il trattamento nonostante gli effetti sgradevoli sulla sensibilità gustativa, aggiungendo, però, di essere disposti a cambiare se si rendesse disponibile un nuovo farmaco di efficacia simile ma più tollerato.
Interpellata sui risultati dei 2 trial, MSD, l’azienda responsabile dello sviluppo di gefapixant, non si è espressa ancora sui suoi propositi (pianificazione domanda registrazione: si/no/quando), dichiarando, tramite suoi portavoce, che è intenzione del gruppo farmaceutico multinazionale condividere i dati di COUGH 1 e 2 con le autorità regolatorie a livello globale.
Bibliografia
1) McGarvey L, et al “Two phase 3 randomized clinical trials of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory or unexplained chronic cough (COUGH 1 AND COUGH 2)” ERS 2020; Abstract 3800.