Acondroplasia: conferme di efficacia in fase III per vosoritide, prima terapia specifica per la patologia che colpisce i bambini dai 5 anni di età
Novità per i bambini dai 5 ai 18 anni affetti da acondroplasia, la forma più comune di bassa statura sproporzionata nell’uomo: un’iniezione giornaliera di vosoritide pare aumentare la velocità di crescita annuale. È quanto emerge dai risultati di uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, presentati all’incontro annuale 2020 dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR).
Sviluppato da BioMarin Pharmaceutical il vosoritide è un analogo sperimentale del peptide natriuretico di tipo C (CNP), la causa più comune del nanismo.
Si tratta della prima terapia mirata per questa patologia, in grado di determinare un aumento significativo della velocità di crescita annuale rispetto al placebo nei bambini affetti.
L’acondroplasia
L’acondroplasia è caratterizzata da uno sviluppo anomalo dello scheletro, in particolare dal rallentamento dell’ossificazione endocondrale, che si traduce in una bassa statura sproporzionata e in un’architettura disordinata nelle ossa lunghe, nella colonna vertebrale, nel volto e alla base del cranio.
È causata da una mutazione autosomica dominante nel gene del recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3), un regolatore negativo della crescita ossea che attiva la via di segnalazione inibitoria a valle nei condrociti. In pratica, il gene FGFR3 codifica per una molecola espressa nella cartilagine in accrescimento.
I bambini colpiti presentano bassa statura e arti corti rispetto al tronco, macrocefalia (testa in proporzione molto più grande del corpo) e anomalie del volto, come fronte alta e ridotto sviluppo della porzione inferiore della faccia.
Questa malattia può comportare un ritardo dello sviluppo motorio, mentre in genere quello intellettuale è normale. Inoltre, si possono verificare conseguenze anche gravi per la salute, tra cui la compressione del forame magnum, apnee notturne, gambe arcuate, stenosi spinale e infezioni ricorrenti dell’orecchio.
Alcune di queste complicazioni possono determinare la necessità di interventi chirurgici invasivi come la decompressione del midollo spinale e l’allungamento degli arti. Inoltre, gli studi mostrano un aumento della mortalità a ogni età.
Oltre l’80% dei bambini affetti da acondroplasia ha genitori di statura media e la condizione è il risultato di una mutazione genica spontanea. Il tasso di incidenza mondiale di acondroplasia è di circa uno su 25.000 nati vivi.
La terapia farmacologica
Il peptide natriuretico di tipo C e il suo recettore stimolano l’ossificazione endocondriale e le sue infusioni hanno ripristinato la crescita ossea negli studi sugli animali. In un precedente studio internazionale open-label, di fase II, la somministrazione della forma ricombinante del peptide natriuretico di tipo C, vosoritide, ha portato a un aumento sostenuto della velocità di crescita.
I promettenti risultati di fase III fanno ben sperare per il futuro di questi piccoli. Il vosoritide ha ricevuto dalla FDA e dall’EMA la designazione di farmaco orfano per il trattamento dei bambini affetti da acondroplasia.
Negli Stati Uniti, in Europa, in America Latina, in Medio Oriente e nella maggior parte dell’Asia-Pacifico non esistono attualmente altri farmaci approvati per l’acondroplasia.
In Giappone è disponibile l’ormone della crescita, utilizzato con efficacia limitata. Il vosoritide sarebbe dunque il primo farmaco a disposizione di questi bambini.
Lo studio
Il trial internazionale (condotto in 24 ospedali in sette paesi) di fase III ha previsto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di vosoritide in 121 bambini con acondroplasia di età compresa tra i 5 e i 18 anni per 52 settimane.
La scelta dell’età dipende dalla necessità di testare il farmaco nei giovani le cui piastre di crescita sono ancora aperte. Si tratta di circa il 25% delle persone con acondroplasia. I bambini arruolati nella Fase III hanno completato uno studio di almeno sei mesi per determinare la loro velocità di crescita di base prima di entrare nello studio di Fase 3.
I ricercatori hanno randomizzato i bambini a una terapia quotidiana sottocutanea con vosoritide (15 mg per 1 kg di peso corporeo) o a placebo. Entrambi i gruppi sono stati bilanciati per sesso e stadio Tanner. Alla linea di base, infatti, i gruppi trattati con vosoritide e quelli con placebo presentavano valori medi simili per velocità di crescita, punteggio z di altezza, rapporto del segmento corporeo e altezza in piedi.
L’end-point primario dello studio è stato il cambiamento della velocità di crescita rispetto alla linea di base nell’arco di un anno nei bambini trattati con vosoritide rispetto a quelli trattati con placebo. I ricercatori hanno registrato anche la variazione del punteggio z di altezza e la variazione del rapporto tra segmento superiore e inferiore del corpo.
A 52 settimane, i bambini trattati con vosoritide mostravano una velocità di crescita media annuale più alta di 1,57 cm rispetto a quelli a cui era stato assegnato il placebo (95% CI, 1,22-1,93). Inoltre, il gruppo vosoritide mostrava un aumento del collagene sierico X, un marker per la formazione dell’osso endocondrale correlato alla velocità di crescita, a partire da 13 settimane dopo il trattamento e fino alla fine del periodo di 52 settimane. Non ci sono stati invece cambiamenti in questo marcatore nel gruppo placebo.
Un altro vantaggio del trattamento con il farmaco è stato un aumento maggiore del punteggio z di altezza rispetto al placebo (aumento medio 0,28; 95% CI, 0,17-0,39).
Un farmaco sicuro
Le iniezioni giornaliere sono state ben tollerate, con eventi avversi (AE) per lo più lievi. Gli AE al farmaco sono stati reazioni autolimitanti del sito di iniezione, che non hanno avuto conseguenze cliniche e non sono state associate a ipersensibilità.
C’è stata una differenza minima nel numero di AE di grado tre o superiore o di quelli gravi tra i gruppi.
In particolare, gli AE di grado 3 si sono verificati nel 3% dei pazienti in entrambi i gruppi, mentre gli AE gravi sono stati osservati nel 3% del gruppo trattato con vosoritide e nel 4% di quello che ha assunto placebo. Nessuno degli AE gravi è stato considerato correlato al farmaco dello studio, ma ha rappresentato sia malattie pediatriche comuni sia manifestazioni di acondroplasia.
La ricerca continua
La somministrazione giornaliera sottocutanea di 15 mg/kg di vosoritide nei bambini con acondroplasia ha portato a miglioramenti significativi nella velocità di crescita annualizzata e nello Z-score dell’altezza rispetto al placebo dopo 52 settimane.
Dati, questi, in linea con quelli osservati nelle sperimentazioni di fase 2 pubblicate in precedenza.
Gli effetti a lungo termine in questi bambini saranno seguiti fino al raggiungimento della loro altezza definitiva da adulti con uno studio open-label, ed è in corso un trial in doppio cieco, randomizzato e controllato, in bimbi di età inferiore ai 5 anni.
Entrambi gli studi potrebbero aiutare a chiarire se il vosoritide può prevenire o trattare le complicazioni mediche non legate alla crescita dell’acondroplasia e fornire dati a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia.