Ipercolesterolemia familiare eterozigote: conferme di efficacia e sicurezza per evolocumab secondo i dati dello studio HAUSER-RCT
La patologia e I trattamenti
«L’ipercolesterolemia familiare è causata da varianti di geni che codificano per proteine coinvolte nella clearance delle particelle LDL. Oltre il 90% di i pazienti con ipercolesterolemia familiare geneticamente confermata ha mutazioni nel gene codificante per il recettore LDL (LDLR). L’ipercolesterolemia familiare è anche causata da mutazioni in geni che codificano per l’apolipoproteina B (APOB), la propoteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9), o la proteina adattatore del recettore LDL 1 (LDLRAP1)» premette il primo autore, Raul D. Santos, del Lipid Clinic Heart Institute, University of São Paulo Medical School Hospital and Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo.
«Prove crescenti suggeriscono che i cambiamenti aterosclerotici fisiopatologici iniziano presto nella vita in pazienti con ipercolesterolemia familiare e tale riduzione dei livelli di colesterolo LDL nell’infanzia può essere importante per prevenire la sottostante malattia cardiovascolare aterosclerotica» prosegue. «Le statine sono la terapia standard preferita per il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia familiare nei pazienti pediatrici, al quale può essere aggiunta ezetimibe».
«Evolocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro la propoteina convertasi subtilisina-chexina di tipo 9, è ampiamente utilizzato nei pazienti adulti per abbassare i livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL)» ha ricordato. «I suoi effetti nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono però del tutto noti» aggiunge.
Nel 2017 il farmaco è stato approvato per il trattamento dell’iperlipidemia nell’adulto, inclusa l’iperlipidemia familiare. «Qui sono descritti i risultati dello studio di fase 3 con evolocumab HAUSER-RCT, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli. Lo studio è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di evolocumab come terapia aggiuntiva al trattamento appropriato con statine, con o senza ezetimibe, in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare in cui gli obiettivi di colesterolo LDL non erano stati raggiunti.
La metodologia e gli endpoint
I ricercatori hanno condotto uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di evolocumab in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
In particolare, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni che avevano ricevuto un trattamento ipolipemizzante stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e che avevano un livello di colesterolo LDL di 130 mg/dL (3,4 mmol per litro) o più e un livello di trigliceridi di 400 mg/dL (4,5 mmol/L) o meno sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2: 1 a ricevere iniezioni sottocutanee mensili di evolocumab (420 mg) o placebo.
«L’endpoint primario era la variazione percentuale del livello di colesterolo LDL dal basale alla settimana 24» spiega Santos. «Gli endpoint secondari chiave erano la variazione percentuale media del livello di colesterolo LDL dal basale alle settimane 22 e 24 e la variazione assoluta del livello di colesterolo LDL dal basale alla settimana 24».
Che cosa è emerso
Un totale di 157 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto evolocumab (104 pazienti) o placebo (53 pazienti). Alla settimana 24, la variazione percentuale media dal basale del livello di colesterolo LDL era -44,5% nel gruppo evolocumab e -6,2% nel gruppo placebo, per una differenza di -38,3 punti percentuali (P <0,001).
La variazione assoluta del livello di colesterolo LDL è stata di -77,5 mg per decilitro (-2,0 mmol per litro) nel gruppo evolocumab e -9,0 mg per decilitro (-0,2 mmol per litro) nel gruppo placebo, per una differenza di -68,6 mg per decilitro (-1,8 mmol per litro) (P <0,001).
I risultati per tutte le variabili lipidiche secondarie sono stati significativamente migliori con evolocumab rispetto al placebo. L’incidenza degli eventi avversi che si sono verificati durante il periodo di trattamento è stata simile nei gruppi evolocumab e placebo.
Diversità di trattamento in Europa
«In questo studio multicentrico, randomizzato e controllato, che ha coinvolto pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’inibitore PCSK9 evolocumab, quando aggiunto alla terapia con statine con o senza ezetimibe, è stato associato ad a riduzione significativamente maggiore del livello di colesterolo LDL dal basale alla settimana 24 rispetto a placebo (differenza, −38,3 punti percentuali o −68,6 mg per decilitro)» conclude Santos. «Alle settimane 22 e 24, la differenza tra i gruppi nella percentuale media nella variazione percentale dal basale al livello di colesterolo LDL era di −42,1 punti percentuali. Sono stati osservati anche notevoli vantaggi rispetto ad altre variabili lipidiche in questa popolazione pediatrica. Nessuna preoccupazione è emersa dalle analisi dei dati di sicurezza».
«Statine, ezetimibe e resine leganti gli acidi biliari sono attualmente terapie approvate per ridurre i livelli di colesterolo LDL nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote» aggiungono gli autori. «Nonostante questi farmaci, un recente studio europeo ha dimostrato che gli obiettivi di colesterolo LDL raccomandati dalle linee guida inferiori a 130 mg per decilitro, più modeste di quelle per adulti, non erano raggiunti nel 41-56% di questi pazienti pediatrici nella maggior parte dei paesi, anche se il trattamento potreva non essere appropriato in tutti i pazienti studiati».
«Nel presente studio, 124 pazienti (79%) stavano assumendo statine ad alta o moderata intensità, e solo una minoranza (21 pazienti [13%]) riceveva ezetimibe. Il trattamento ipolipemizzante di background rifletteva la diversità nella vita reale della gestione dell’ipercolesterolemia familiare pediatrica nei 23 paesi da cui i partecipanti provenivano».
In ogni caso, nonostante l’ampio uso di statine, gli obiettivi di colesterolo LDL non vengono raggiunti in alcuni pazienti a causa della risposta limitata al farmaco, degli effetti collaterali o della scarsa aderenza al trattamento. «I risultati del presente studio suggeriscono che se una terapia aggiuntivi è indicata, evolocumab potrebbe essere preso in considerazione» concludono gli autori.
Riferimenti:
Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK, et al. Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2019910. doi:10.1056/NEJMoa2019910