Tumore al seno iniziale HR+/HER2- ad alto rischio: abemaciclib combinato alla terapia endocrina riduce del 25% il rischio di recidive
Abemaciclib, in combinazione con la terapia endocrina adiuvante standard (ET), riduce del 25,3% il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto alla sola ET in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio di ricadute, positivo al recettore ormonale (HR +) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) (HR: 0.747; 95% CI: 0.598, 0.932; p = 0.0096).
I dati sono stati presentati al Presidential Symposium del Congresso virtuale 2020 della European Society for Medical Oncology (ESMO) e contemporaneamente pubblicati sul Journal of Clinical Oncology.
Sulla base dell’attività osservata in questo studio, abemaciclib è l’unico inibitore di CDK4/6 in grado di ottenere una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva in questa popolazione di pazienti. Da rimarcare che nel setting adiuvante altri inibitori hanno fallito (palbocilib nello studio Pallas) e non hanno ancora disponibili i dati (ribociclib nello studio Natalee).
Questo beneficio statisticamente significativo è presente in tutti i sottogruppi di pazienti e corrisponde a un miglioramento del 3.5% nel tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) a due anni (92.2% di IDFS a due anni nei pazienti trattati con abemaciclib ed endocrinoterapia versus 88.7% nei pazienti trattati con la sola endocrinoterapia). I risultati provengono da un’analisi ad interim pre-pianificata, condotta quando nella popolazione totale (ITT) dello studio erano stati osservati 323 eventi IDFS di cui 136 nel gruppo di pazienti trattati con Abemaciclib e 187 fra i controlli.
L’aggiunta del farmaco alla terapia endocrina ha comportato anche una riduzione clinicamente significativa del 28,3 % del rischio di ricadute di malattia a distanza (DRFS), ovvero dello sviluppo di malattia metastatica.
Il follow-up mediano è stato di circa 15,5 mesi in entrambi i gruppi e la durata mediana del trattamento con abemaciclib di 14 mesi; al momento dell’analisi, circa il 70% dei pazienti in ciascun gruppo era ancora nel periodo di trattamento previsto di due anni. I dati di sicurezza dello studio monarchE sono coerenti con il profilo di tollerabilità noto di abemaciclib, già impiegato in pazienti con carcinoma al seno metastatico, e non sono stati osservati nuovi eventi avversi.
“Questi dati costituiscono una novità decisiva per le persone con un carcinoma mammario in fase iniziale HR +, HER2- ad alto rischio, pari a circa il 20-30% dei 53.500 casi di tumore al seno che si registrano ogni anno in Italia: potenzialmente si tratta di uno dei più importanti progressi nel trattamento di questa popolazione di pazienti negli ultimi due decenni”, osserva Valentina Guarneri, Professore Associato di Oncologia Medica presso L’Università di Padova-Istituto oncologico veneto,“ In questi pazienti con un rischio di recidiva elevato Abemaciclib, aggiunto alla terapia endocrina adiuvante, ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da ripresa di malattia. L’effetto è infatti molto evidente non solo sulle recidive locali, ma soprattutto su quelle a distanza che sono poi responsabili di malattia metastatica: evitarle implica perciò non soltanto allungare la sopravvivenza, ma soprattutto aumentare la probabilità di guarigione. Questo tipo di analisi sono pianificate fin dall’avvio delle sperimentazioni per monitorarne l’andamento in momenti predefiniti, dopo un certo periodo di tempo o quando si è verificato, come in questo caso, un numero sufficiente di eventi per consentire l’analisi: i dati raccolti sono molto positivi e incoraggiano senz’altro a proseguire”.
Lo studio monarchE ha randomizzato 5.637 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HR +, HER2- ad alto rischio in più di 600 centri di 38 Paesi. L’alto rischio è stato definito dalla diffusione ai linfonodi, da un tumore di grandi dimensioni o da un’elevata proliferazione cellulare (determinata dal grado del tumore o dall’indice Ki-67). I pazienti sono stati trattati per due anni o fino a soddisfare i criteri per l’interruzione. Dopo il periodo di trattamento, tutti i pazienti continueranno l’ET per 5-10 anni, come clinicamente indicato.
L’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina ha comportato anche un miglioramento della sopravvivenza libera da ricadute a distanza (DRFS), ovvero il tempo prima che il cancro si diffonda ad altre parti del corpo: i tassi di DRFS a due anni sono stati del 93.6% nei trattati con abemaciclib e del 90.3% nei controlli, con un miglioramento del 3.3% per i pazienti trattati con abemaciclib. La combinazione ha ridotto il rischio di sviluppare malattia metastatica del 28% (HR: 0.717; 95% CI: 0.559, 0.920), con le maggiori riduzioni nei tassi di metastasi al fegato e alle ossa.
“I risultati di monarchE sono una buona notizia per chi lotta contro il cancro al seno”, riprende la professoressa Valentina Guarneri “Fino al 30% delle persone con carcinoma mammario in fase iniziale HR + può avere una recidiva: questi dati sono perciò molto incoraggianti, soprattutto perché lo studio ha incluso uomini e donne sia in pre che in post-menopausa. Inoltre, non sono emerse novità in materia di sicurezza rispetto a quanto noto per abemaciclib, a oggi già utilizzato per la terapia della malattia metastatica. Questi dati indicano che l’impiego del farmaco potrebbe essere allargato ai pazienti ad alto rischio di recidiva con i requisiti identificati dallo studio monarchE”.
È ancora presto per i risultati sulla sopravvivenza globale e monarchE continuerà fino alla data di completamento, stimata per giugno 2027. Al momento dell’analisi ad interim i risultati sull’IDFS sono considerati definitivi, ma tutti i pazienti del monarchE saranno seguiti fino all’analisi primaria ed oltre, per valutare la sopravvivenza globale e altri endpoint.
Lo studio monarchE
MonarchE è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto che ha arruolato 5.637 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HR +, HER2-, con linfonodi positivi e ad alto rischio. I pazienti sono stati randomizzati ad Abemaciclib (150 mg due volte al giorno) più la terapia endocrina adiuvante standard o alla sola terapia endocrina adiuvante standard. I pazienti sono stati trattati per due anni o fino a soddisfare i criteri per l’interruzione del trattamento. Dopo il periodo di trattamento, tutti i pazienti continueranno la terapia endocrina per 5-10 anni, come clinicamente indicato. L’obiettivo principale è la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS), definita secondo i criteri delle definizioni standard per gli endpoints di efficacia (criteri STEEP). Negli studi in adiuvante sul cancro al seno questo include il periodo di tempo prima che il cancro si ripresenti, perché si sviluppi un nuovo cancro o si abbia il decesso. Gli obiettivi secondari includono la sopravvivenza libera da ricadute a distanza, la sopravvivenza globale, la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti sulla salute.
L’alto rischio è stato specificamente definito come donne (in qualsiasi fase della menopausa) e uomini che presentino carcinoma mammario invasivo in fase iniziale HR + HER2- resecato, con ≥4 linfonodi ascellari (ALN) positivi o da 1 a 3 ALN positivi e almeno una delle seguenti caratteristiche di alto rischio: dimensione del tumore invasivo primario ≥5 cm, tumore di grado 3 istologico o indice di Ki-67 valutato centralmente ≥20%. Se applicabile, i pazienti devono anche aver completato la chemioterapia adiuvante e la radioterapia prima dell’arruolamento e devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali acuti.
Abemaciclib
Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6, che sono attivate dal legame con le cicline di tipo D. Nelle linee cellulari del carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni (ER+), la ciclina D1 e le CDK4/6 favoriscono la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione delle cellule. In vitro, l’esposizione prolungata ad Abemaciclib ha inibito la fosforilazione della proteina Rb e arrestato la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare, portando a senescenza e apoptosi (morte cellulare). In ambito preclinico, la somministrazione giornaliera di Abemaciclib senza interruzioni ha determinato una riduzione delle dimensioni del tumore.
L’inibizione delle CDK4/6 nelle cellule sane può provocare effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere seri. Le evidenze cliniche indicano inoltre che Abemaciclib attraversa la barriera ematoencefalica. Nei pazienti con cancro in stadio avanzato, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di Abemaciclib dei suoi metaboliti attivi (M2 e M20) nel liquido cerebrospinale sono comparabili alle concentrazioni plasmatiche nella forma non legata.
Abemaciclib è la prima formulazione solida orale a essere prodotta tramite un processo più rapido ed efficiente, noto come continuous manufacturing. La continuous manufacturing è un tipo nuovo e avanzato di produzione all’interno dell’industria farmaceutica ed Eli Lilly è una delle prime aziende a utilizzare questa tecnologia.