Bpco: dallo studio ETHOS beneficio consistente derivante dalla somministrazione della triplice terapia budesonide/glicopirronio/formoterolo fumarato
Un’analisi post-hoc dello studio di fase 3 ETHOS, presentata nel corso del congresso annuale ERS, ha documentato l’esistenza di un beneficio consistente derivante dalla somministrazione della triplice terapia budesonide/glicopirronio/formoterolo fumarato (BUD/GLY/FOR), somministrata mediante inalatore brevettato Aerosphere, nel ridurre il tasso di riacutizzazioni moderate severe di Bpco, indipendentemente dalla stagione dell’anno considerata, rispetto alla terapia glicopirronio/formoterolo fumarato (GLY/FOR) (anch’essa somministrata mediante inalatore brevettato Aerosphere (1).
Una seconda analisi dello studio ETHOS, anch’essa presentata al Congresso, ha dimostrato che la triplice terapia BUD/GLY/FOR è particolarmente efficace per conte di eosinofili nel sangue uguali o superiori a 100 cellule/mm3 (2).
Ecco di seguito una breve disamina delle due analisi post-hoc del trial ETHOS presentate al Congresso.
Informazioni sullo studio ETHOS
Il miglioramento della funzione polmonare, la riduzione delle riacutizzazioni di malattia e la gestione della dispnea rappresentano, come è noto, gli obiettivi di trattamento principali nella terapia della Bpco. Un singolo episodio di riacutizzazione può avere un impatto negativo sulla funzione polmonare, la qualità della vita e l’incremento dei ricoveri ospedalieri. Inoltre, anche un solo episodio di riacutizzazione di Bpco che è causa di ospedalizzazione può aumentare la mortalità.
ETHOS è un trial randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, per gruppi paralleli, della durata di 52 settimane, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un triplice terapia inalatoria ICS/LAMA/LABA a base di budesonide/glicopirronio/formoterolo fumarato, somministrata mediante inalatore brevettato a dosi prefissate, in pazienti con Bpco di grado moderato-molto severo e una storia di riacutizzazione nel corso dell’anno precedente l’avvio dello studio. L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di riacutizzazioni moderate o severe.
I pazienti reclutati nel trial erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1, a trattamento bis die con inalatore unico brevettato a dose prefissata con:
– BUD/GLY/FOR 320/14,4/10 µg
– BUD/GLY/FOR 160/14,4/10 µg
– GLY/FOR 14,4/10 µg
– BUD/FOR 320/10 µg
I risultati, pubblicati su NEJM lo scorso mese di giugno (3), hanno dimostrato la capacità della triplice terapia BUD/GLY/FOR di ridurre la frequenza degli episodi di riacutizzazione in misura maggiore rispetto alle altre terapia alla terapia duplice GLY/FOR (-24% vs. -13%).
Sulla base di questi risultati, la Fda Usa ha approvato la triplice terapia BUD/GLY/FOR somministrata mediante inalatore unico brevettato a dosi prefissate (Aerosphere) come terapia di mantenimento della Bpco. La terapia in questione è stata approvata anche per il trattamento della Bpco in Cina e in Giappone mentre il dossier regolatorio è attualmente sotto revisione da parte dell’ente regolatorio europeo.
Prima analisi post-hoc: variabilità stagionale dell’efficacia della triplice terapia
Obiettivi e disegno dello studio
I pazienti con Bpco sperimentano un incremento d’incidenza di riacutizzazioni jn generale e di riacutizzazioni severe durante i mesi invernali. Alcuni studi hanno mostrato tassi elevati di ricoveri ospedalieri per Bpco e registrato un numero più elevato di decessi legati a cause respiratorie durante la stagione invernale rispetto alla stagione estiva.
L’obiettivo di questa analisi post-hoc dello studio ETHOS è stato quello di analizzare le variazioni stagionali dei tassi di riacutizzazione post-trattamento con BUD/GLY/FOR vs. LAMA/LABA e ICS/LABA.
Risultati principali
Analizzando tutti i gruppi di trattamento, è emerso che il tasso annuale aggiustato di riacutizzazioni moderate/severe è stato più alto nel corso dei mesi invernali e più basso durante i mesi estivi (tab.1; fig.1).
Non solo: le triplici terapie BUD/GLY/FOR, differenti in base alla posologia di ICS, hanno ridotto il tasso annuale di riacutizzazioni in tutte le stagioni rispetto alla terapia duplice GLY/FOR (tab.1; fig.1).
Un trend simile è stato osservato per le triplici terapie BUD/GLY/FOR rispetto alla terapia duplice BUD/FOR anche se, in questo caso, le differenze di trattamento sono risultate più piccole e non statisticamente significative (tab.1; fig.1).
Riassumendo
Quest’analisi post-hoc dello studio ETHOS ha documentato il beneficio consistente della triplice terapia BUD/GLY/FOR (ad entrambi i dosaggi utilizzati di ICS) nel ridurre il tasso di riacutizzazioni moderate-severe di malattia, indipendentemente dalla stagione considerata.
I dati sono particolarmente confortanti in quanto suggeriscono ai clinici la possibilità di poter ridurre le riacutizzazioni moderate o severe di malattia anche durante i mesi invernali, quando la presenza di altre affezioni respiratorie potrebbe generare ulteriore stress ai sistemi sanitari.
Seconda analisi post-hoc: analisi per sottogruppi in base conta eosinofili
Obiettivi e disegno dello studio
Le linee guida GOLD raccomandano l’aggiunta di un ICS nei pazienti in terapia con LAMA/LABA che presentano riacutizzazioni di malattia e conte di eosinofili nel sangue uguali o superiori a 100 cellule/mm3.
Nello studio ETHOS, la triplice terapia con BUD/GLY/FOR mediante inalatore unico brevettato a dosi prefissate (Aerosphere), a due dosaggi utilizzati di ICS, ha ridotto i tassi di riacutizzazione moderata/severa vs. le terapie duplici GLY/FOR e BUD/FOR nei pazienti con Bpco di grado moderato-molto severo ed almeno una riacutizzazione nel corso dell’anno precedente l’inizio del trial.
Questa analisi per sottogruppi ha valutato i tassi di riacutizzazione della terapia triplice ICS/LAMA/LABA vs. LAMA/LABA e ICS/LABA in base alla conta eosinofili nel sangue:
– <100 cellule/mm3
– Uguale o superiore a 100 cellule/mm3
– ≥100 e <300 cellule/ mm3
– ≥300 cellule/ mm3
Risultati principali
Nei pazienti con Bpco di grado moderato-severo e almeno una riacutizzazione di malattia nel corso dell’anno precedente l’inizio del trial, la triplice terapia BUD/GLY/FOR, ai due dosaggi previsti – 160/14,4/10 µg e 80/14,4/10 µg – ha ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate-severe vs. GLY/FOR e BUD/FOR nei pazienti con conta eosinofili ≥100 cellule/mm3 (fig. 1-2).
Non solo: la magnitudo del beneficio della triplice terapia BUD/GLY/FOR vs. GLY/FOR è andata crescendo in parallelo con l’aumento della conta di eosinofili nel sangue, con l’effetto del trattamento di entità maggiore osservato nel sottogruppo di pazienti con conta eosinofili al basale ≥300 cellule/ mm3.
Invece, nei pazienti con conta eosinofili nel sangue al basale <100 cellule/mm3, è stata osservata una riduzione dei tassi di riacutizzazione per entrambi i dosaggi della terapia triplice in questione vs. BUD/FOR, ma non vs. GLY/FOR.
Riassumendo
I risultati di questa analisi per sottogruppi dello studio ETHOS sono in linea con le raccomandazioni di trattamento attuali e aprono alla necessità di avere dati ulteriori relativi ai pazienti con conta eosinofili <100 cellule/mm3, dato che non si può escludere la possibilità di osservare un beneficio anche in questo sottogruppo di pazienti.
In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono che una conta di eosinofili uguale o superiore a 100 cellule/mm3 potrebbe rappresentare un valore soglia utile all’identificazione dei pazienti che dovrebbero trarre beneficio dalla triplice terapia con ICS/LAMA/LABA.
Riferimenti
1) Ferguson GT et al. Seasonal variation in COPD exacerbation rates: budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler (BGF MDI) at two ICS dose levels in the ETHOS trial. ERS 2020; E-POSTER 5238
2) Rabe KF et al. Exacerbation benefit by blood eosinophil counts with budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler (BGF MDI) at two ICS dose levels in the ETHOS trial: a subgroup analysis. ERS 2020; E-POSTER 984
3) Rabe KF et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med 2020; 383:35-48. DOI: 10.1056/NEJMoa1916046.