Il trattamento combinato di flecainide e modafinil combatte la sonnolenza diurna nei pazienti affetti da Parkinson
Un nuovo studio – presentato all’MDS (Movement Disorders Society) Virtual Congress 2020 – suggerisce che l’aggiunta di una bassa dose del farmaco antiaritmico flecainide al modafinil ha alleviato l’eccessiva sonnolenza diurna (EDS) in alcuni pazienti con malattia di Parkinson (PD).
«Questa associazione può migliorare la veglia e la cognizione probabilmente modificando l’interazione tra le reti neuronali e gliali nel cervello» ha detto l’autore principale Jean-Christophe Corvol, dell’Università Sorbona, Parigi.
Corvol ha detto durante la sua presentazione dello studio che il modafinil da solo aveva precedentemente mostrato risultati incoerenti nei pazienti con PD con EDS.
La combinazione, in fase di sviluppo come THN102, contiene modafinil 200 mg/die più una dose bassa di flecainide, 2 mg (THN200/2) o 18 mg (THN200/18) al giorno.
Il protocollo dello studio di fase 2
In uno studio di fase 2, internazionale, in doppio cieco, crossover a 3 periodi, i ricercatori hanno assegnato in modo randomizzato i pazienti con PD con EDS al placebo o alla dose attiva del farmaco. L’EDS è stato definito come un punteggio totale della scala Epworth Sleepiness Scale (ESS) =/>14, che indica sonnolenza diurna da moderata a grave.
Ogni periodo di intervento è durato 2 settimane, separate da un periodo di washout da 1 a 2 settimane, seguito dal passaggio a un intervento diverso. «L’analisi di efficacia non ha mostrato alcun effetto di trascinamento» tra i periodi, ha riferito Corvol.
Dei 77 pazienti assegnati in modo randomizzato, 75 sono stati esposti al trattamento e 72 erano valutabili per l’efficacia. L’età media della coorte era di 63,5 +/- 9,35 anni, 50 erano maschi e l’ESS al basale era di 16,5 +/- 2.
Obiettivi e risultati di efficacia
Gli obiettivi primari dello studio erano l’efficacia valutata con l’ESS e la sicurezza. I pazienti sono stati valutati anche per la vigilanza misurata dal Psychomotor Vigilance Test (PVT) e per la cognizione utilizzando il Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
THN200/2 ha abbassato i punteggi ESS (media dei minimi quadrati significa ± errore standard) di 3,84 +/- 0,5 punti rispetto al basale rispetto a una riduzione di 2,44 +/- 0,5 punti con il placebo (P = 0,012). È interessante notare che THN200/18 è stato meno efficace, abbassando i punteggi ESS di 3,18 +/- 0,5 punti, che non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (P = 0 .177).
Buon profilo di sicurezza
«L’analisi di sicurezza non ha mostrato eventi avversi gravi correlati al trattamento» ha detto Corvol. La maggior parte degli eventi avversi si è verificata nei periodi di dosaggio più elevato, con quattro episodi di mal di testa, tre ciascuno di nausea e nasofaringite e due ciascuno di insonnia, stato confusionale, incubo e bocca secca.
Nelle fasi THN200/2, ci sono state due segnalazioni di nausea e una di insonnia. Sei partecipanti hanno interrotto lo studio (tre in ogni periodo di trattamento con dosaggio THN102). Non sono stati osservati effetti negativi durante i periodi di placebo.
Non ci sono stati cambiamenti nelle valutazioni cognitive misurate dai test PVT e MoCA. Inoltre, non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nei sintomi del Parkinson misurati nelle Parti I-IV della Movement Disorders Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, né sono stati riscontrati problemi riguardanti i segni vitali, le valutazioni cardiache o di laboratorio.
Osservazioni di un esperto
«È un po ‘insolito che non ci sia un effetto dose-dipendente» ha commentato Alberto Espay, direttore del Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center presso l’Università di Cincinnati, Ohio. Dati gli effetti modesti, ha aggiunto, «non so se questo si tradurrà in significato clinico».
C’è stata una tendenza alla remissione della sonnolenza, definita come ESS <11, nel 27,5% dei pazienti con THN200/2 e nel 25,4% con THN200/18 vs 16,2% con placebo (P =0.052 e P = 0.102, rispettivamente).
Il fatto che solo circa un quarto dei pazienti abbia mostrato remissione di EDS può spiegare la riduzione piuttosto modesta dei punteggi ESS complessivi poiché i non responder potrebbero aver distorto il punteggio ESS complessivo. I responder potrebbero aver fatto meglio della coorte nel suo insieme.
Espay ha detto che potrebbe essere interessante valutare se i ricercatori «vedono qualcosa nei dati raccolti che potrebbe parlare di predittori di risposta, così come predittori di mancanza di risposta, in modo che possano forse mettere a punto la selezione dei pazienti per trarne beneficiare nel prossimo studio».
Infine, ha messo in dubbio la scelta del placebo come controllo e ha suggerito che per «un’azienda che vuole mettere sul mercato un prodotto, è più facile dimostrare l’efficacia contro il placebo che dimostrare l’efficacia contro un farmaco attivo già esistente».