Sclerosi multipla recidivante di nuova diagnosi naïve al trattamento: secondo nuovi dati ofatumumab supera teriflunomide
Nuovi dati post hoc presentati al MSVirtual2020 (8° meeting congiunto ACTRIMS) supportano l’impiego di ofatumumab, una terapia diretta contro i linfociti B, in pazienti con nuova diagnosi di forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR).
“Questi dati incoraggianti dimostrano che i pazienti con nuova diagnosi e naïve al trattamento possono trarre beneficio da una minore attività di malattia quando vengono trattati con ofatumumab”, ha affermato il Dr. Amit Bar-Or dell’Università della Pennsylvania.
Un’analisi post hoc degli studi di fase III ASCLEPIOS I e II (n = 615) ha valutato il profilo di efficacia e sicurezza del trattamento con ofatumumab in un sottogruppo di pazienti con SMR in fase precoce (pazienti con nuova diagnosi e naïve al trattamento). Le caratteristiche al basale del sottogruppo con nuova diagnosi (entro tre anni prima dello screening), naïve al trattamento (nessun precedente uso di terapia modificante la malattia) erano tipiche dei pazienti con SM in fase precoce (età mediana e durata della SM dalla diagnosi rispettivamente pari a 36 e 0,35 anni). I risultati dello studio hanno dimostrato che ofatumumab ha ridotto in modo significativo il tasso di ricaduta annualizzato (ARR, annualized relapse rate) del 50,3% (0,09 vs 0,18) rispetto a teriflunomide (P <0,001).
Rispetto a teriflunomide, ofatumumab ha inoltre ridotto in modo significativo,rispettivamente 95,4% e 82,0%, il numero medio sia delle lesioni T1 captanti gadolinio (Gd+) (0,02 vs 0,39, P <0,001), sia delle lesioni T2 nuove o in espansione (0,86 vs 4,78, P <0,001). Ofatumumab ha anche dimostrato una riduzione del rischio relativo del 38% (P = 0,065) nel peggioramento confermato della disabilità (CDW, confirmed disability worsening) a 3 mesi e una significativa riduzione (46%) del rischio relativo (P = 0,044) di CDW a 6 mesi.
Un’ulteriore analisi post hoc presentata nello stesso poster al MS Virtual 2020, ha dimostrato che le probabilità di raggiungere uno status di “nessuna evidenza di attività di malattia” (NEDA-3; combinazione di nessuna recidiva, nessuna lesione alla RM e nessun peggioramento della disabilità) con ofatumumab versus teriflunomide nel sottogruppo di pazienti con nuova diagnosi e naïve al trattamento erano >3 volte superiori il primo anno (47,0% vs 24,7% dei pazienti; P <0,001) e >14 volte superiori il secondo anno di trattamento (92,1% vs 46,8% dei pazienti, P <0,001). Nel complesso, ofatumumab ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di teriflunomide.
Un’analisi di sicurezza separata (n=1873) dello studio di fase IIIb ALITHIOS, tuttora in corso, ha riportato dati sull’esposizione prolungata a ofatumumab nei pazienti con SMR. Lo studio ALITHIOS ha incluso pazienti che proseguivano il trattamento con ofatumumab dagli studi di fase III ASCLEPIOS o dallo studio di fase II APLIOS (in modo continuo) o che avevano effettuato lo switch da teriflunomide a ofatumumab nel corso degli studi ASCLEPIOS (switch recente). I risultati non hanno mostrato nuovi segnali di sicurezza, evidenziando il fatto che il profilo di sicurezza di ofatumumab nei pazienti con SMR rimane coerente con i dati riportati negli studi principali.
Inoltre, la presentazione di un’altra analisi degli studi accorpati ASCLEPIOS ha indicato il valore prognostico dei neurofilamenti a catena leggera nel siero (sNfL, serum neurofilament light) nella valutazione del futuro decorso della malattia nella SMR. Il valore della misurazione dei NfL sierici è anche supportato dai risultati dello studio APLIOS, i quali dimostrano una chiara associazione tra NfL e attività di malattia, sotto forma di nuove lesioni T1 Gd+ o di recidive.
Nel mese di agosto, la US Food and Drug Administration ha approvato ofatumumab iniezione per uso sottocutaneo per il trattamento della SMR, includendo quindi la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva negli adulti. Ofatumumab è la prima e unica terapia mirata sui linfociti B che può essere auto-somministrata una volta al mese in ambiente domestico, tramite autoiniettore.
Ofatumumab
Ofatumumab è una terapia mirata sui linfociti B, dosata e somministrata con precisione, che fornisce ai pazienti adulti con SMR la flessibilità dell’auto-somministrazione. Ofatumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 (mAb) da auto-somministrare mediante iniezione sottocutanea una volta al mese. Le dosi iniziali di ofatumumab vengono somministrate alle settimane 0, 1 e 2, con la prima iniezione eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario. Come dimostrato nel corso degli studi preclinici, si ritiene che ofatumumab agisca legandosi ad uno specifico epitopo sulla molecola CD20 e inducendo una potente lisi e deplezione delle cellule B9. Il selettivo meccanismo di azione e la somministrazione sottocutanea di ofatumumab consentono un trasporto specifico nei linfonodi – dove è necessaria la deplezione delle cellule B nella SM – e studi preclinici hanno dimostrato che potrebbe preservare le cellule B nella milza. Il dosaggio una volta al mese di ofatumumab consente anche rapido ripristino dei linfociti B, offrendo quindi grande flessibilità. Ofatumumab è stato originariamente sviluppato da Genmab e concesso in licenza a GlaxoSmithKline. Nel dicembre 2015 Novartis ha ottenuto i diritti per ofatumumab da GlaxoSmithKline in tutte le indicazioni, inclusa la SMR.
Gli studi ASCLEPIOS I e II
Gli studi ASCLEPIOS I e II sono studi gemelli di fase III, dal disegno identico, di durata flessibile (fino a 30 mesi), multicentrici, condotti in doppio cieco e randomizzati, che valutano la sicurezza e l’efficacia di ofatumumab 20 mg somministrato mediante iniezioni sottocutanee mensili rispetto a teriflunomide 14 mg compresse orali con assunzione una volta al giorno negli adulti con SMR. Gli studi ASCLEPIOS I e II hanno arruolato 1882 pazienti con SM di età compresa tra 18 e 55 anni, con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) tra 0 e 5,5. Gli studi sono stati condotti in oltre 350 centri in 37 Paesi. Ofatumumab ha dimostrato rispetto a teriflunomide una significativa riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate) pari al 51% (0,11 vs 0,22) e al 59% (0,10 vs 0,25) (p <0,001 in entrambi gli studi), rispettivamente in ASCLEPIOS I e II (endpoint primario). In una meta-analisi pre-specificata, ofatumumab ha inoltre dimostrato una riduzione del rischio relativo del 34,4% (p=0,002) nella progressione confermata della disabilità (CDP, confirmed disability progression) a 3 mesi rispetto a teriflunomide, come definito nel corso degli studi clinici ASCLEPIOS.
Ofatumumab ha dimostrato una riduzione significativa sia delle lesioni T1 Gd+ sia delle lesioni T2 nuove o in allargamento. Ha inoltre ridotto in modo significativo il numero medio sia delle lesioni T1 Gd+ (riduzione relativa del 98% e del 94%, rispettivamente in ASCLEPIOS I e II; entrambi p <.001) sia delle lesioni T2 nuove o in allargamento (riduzione relativa dell’82% e dell’85%, rispettivamente in ASCLEPIOS I e II; entrambi p <.001) rispetto a teriflunomide.
La frequenza di infezioni gravi e tumori maligni è stata simile in entrambi i bracci di trattamento e, nel complesso, ofatumumab ha avuto un profilo di sicurezza simile a quello di teriflunomide. Infezione del tratto respiratorio superiore, cefalea, reazioni correlate all’iniezione e reazioni locali nel sito di iniezione sono state le reazioni avverse osservate più comunemente con ofatumumab (incidenza superiore al 10%).
Un’analisi post hoc separata ha dimostrato che ofatumumab potrebbe arrestare la nuova attività di malattia nei pazienti con SMR. Essa ha anche dimostrato che le probabilità di raggiungere uno status di “nessuna evidenza di attività di malattia” (NEDA-3; combinazione di nessuna recidiva, nessuna lesione alla RM e nessun peggioramento della disabilità) con ofatumumab rispetto a teriflunomide sono state >3 volte superiori ai mesi 0-12 (47,0% vs 24,5% dei pazienti; p <.001) e >8 volte superiori ai mesi 12-24 (87,8% vs 48,2% dei pazienti; p <.001).
Nel complesso, ofatumumab – un anticorpo sui linfociti B CD20+ – ha dimostrato un’efficacia superiore a teriflunomide con un profilo di sicurezza e tassi di infezione simili.
Lo studio ALITHIOS
Tuttora in corso, ALITHIOS è uno studio multicentrico di fase III a singolo braccio, condotto in aperto, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine di ofatumumab in soggetti con SMR che hanno partecipato a uno studio clinico di Novartis su ofatumumab nella SM. L’endpoint primario è il numero di pazienti che manifestano un evento avverso oppure anomalie agli esami di laboratorio, parametri vitali e/o ECG, nonché esiti suicidari positivi. Gli endpoint secondari includono il numero di tassi di recidiva all’anno, il peggioramento confermato della disabilità (CDW, confirmed disability worsening) a 3 e a 6 mesi, il miglioramento confermato della disabilità a 6, 12 e 24 mesi e il miglioramento fino al termine dello studio. Questa sperimentazione include un sotto-studio sulla vaccinazione, che esamina gli effetti di ofatumumab sullo sviluppo di risposte anticorpali a vaccini selezionati e al neo-antigene emocianina con keyhole limpet (KLH) nei soggetti con SMR.
Lo studio APLIOS
Lo studio APLIOS è uno studio di bioequivalenza di fase II della durata di 12 settimane, condotto in aperto per determinare l’insorgenza di deplezione delle cellule B in seguito a iniezioni sottocutanee mensili di ofatumumab e la bioequivalenza della somministrazione sottocutanea di ofatumumab tramite siringa preriempita – come in ASCLEPIOS I e II – e autoiniettore nei pazienti con SMR. I pazienti sono stati randomizzati in base al dispositivo e al sito di iniezione, che ha incluso l’addome e la coscia. La deplezione delle cellule B è stata misurata nove volte nell’arco di 12 settimane, e la conta delle lesioni Gd+ è stata effettuata al basale e alle settimane 4, 8 e 12. A prescindere dal dispositivo o dal sito di iniezione, le iniezioni mensili sottocutanee di ofatumumab 20 mg hanno determinato una deplezione rapida, quasi completa e prolungata dei linfociti B. La percentuale di pazienti con concentrazioni di linfociti B <10 cellule/μl era >65% dopo la prima iniezione entro il giorno 7, il 94% entro la settimana 4 e sostenuta a >95% in occasione di tutte le iniezioni successive.
Il trattamento con ofatumumab ha ridotto il numero medio di lesioni Gd+ dal basale (1,5) a 0,8, 0,3 e 0,1, rispettivamente alle settimane 4, 8 e 12. La percentuale di pazienti liberi da lesioni Gd+ ai corrispondenti time points è stata rispettivamente del 66,5%, dell’86,7% e del 94,1%.