Terapia genica: nuovi dati positivi per la distrofia muscolare di Duchenne e dei cingoli. In entrambi i casi vi è stato un miglioramento funzionale
Proseguono bene i trial delle due terapie geniche sviluppate da Sarepta Therapeutics, per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e la distrofia muscolare dei cingoli di tipo 2E (LGMD2E). Gli ultimi dati sono stati presentati durante il 25° Congresso Annuale Internazionale della World Muscle Society (WMS), che si è svolto dal 28 settembre al 2 ottobre. L’azienda ha presentato i risultati ottenuti a due anni dalla somministrazione della terapia genica SRP-9001 in quattro bambini DMD. Sul fronte LGMD2E, invece, i risultati si riferiscono a 6 e 18 mesi di follow up per la terapia genica SRP-9003 somministrata su sei bambini e ragazzi. In entrambi i casi è stato evidenziato un miglioramento funzionale nei pazienti e sono state confermate la sicurezza e la tollerabilità delle due terapie sperimentali.
LA TERAPIA GENICA PER LA DMD
La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica neuromuscolare rara, che colpisce quasi esclusivamente i maschi. È causata da una mutazione nel gene che codifica per la distrofina, una proteina il cui ruolo è determinante per la stabilità meccanica delle fibre muscolari e per il corretto funzionamento dei muscoli. Nel corso della malattia si manifestano debolezza muscolare degli arti – prima inferiori e poi superiori – fino ad arrivare a una disfunzione dei muscoli respiratori e cardiaci che determinano insufficienza respiratoria e cardiomiopatia, le due principali cause di morte prematura. Tra le diverse terapie avanzate sviluppate per la DMD negli ultimi anni vi è la terapia genica in vivo sviluppata da Sarepta Therapeutics. Questa sfrutta un vettore virale di tipo adenoassociato (AAV), per veicolare all’interno delle cellule muscolari il gene sano della distrofina, allo scopo di ripristinare la produzione della proteina responsabile della salute e funzionalità dei muscoli. Per farlo però – poiché il gene della distrofina è il più grande del nostro organismo – i ricercatori hanno dovuto sviluppare una versione “ridotta” del gene, chiamato microdistrofina, in grado di svolgere ugualmente la sua funzione. La terapia genica SRP-9001, sviluppata da Sarepta è una delle tre oggi in sperimentazione per la DMD.
GLI AGGIORNAMENTI SULLO STUDIO CLINICO CON SRP-9001
I nuovi dati presentati al WMS2020 si riferiscono al trial di Fase I/II in aperto chiamato Studio 101. Più in particolare, si tratta degli aggiornamenti per i due anni di follow up su quattro pazienti con DMD, di età compresa tra i 4 e i 7 anni, che hanno ricevuto una singola infusione (“one shot”) per via endovenosa di SRP-9001 alla dose di 2×1014 vg/kg.
Dopo 90 giorni in tutti i partecipanti il vettore virale contenente il “gene terapeutico” era stato trasdotto ed è stato registrato un miglioramento funzionale medio di 7 punti, rispetto all’inizio dello studio, sulla scala di valutazione funzionale North Star Ambulatory Assessment (NSAA), (scala di valutazione sviluppata per misurare le abilità funzionali motorie nei bambini DMD deambulanti, con un punteggio che va da 0 a 34). I partecipanti avevano dimostrato un aumento medio di 5,5 punti dal basale dopo un anno dal trattamento, tendenza confermata e superata due anni dopo con un incremento di 7,0 punti dal basale, come riferito durante il congresso WMS. La terapia inoltre è stata ben tollerata in tutti i partecipanti per il periodo di follow up di due anni. Tutti gli eventi avversi sono stati considerati lievi o moderati, non si è verificato nessun evento grave (neanche rispetto all’attivazione della risposta immunitaria), e si sono verificati entro 90 giorni dal trattamento. I dati, già comunicati in precedenza, sulla quantità di microdistrofina espressa nelle cellule muscolari sono molto promettenti: 12 settimane dopo l’infusione, una media di 81,2% di fibre muscolari esprimono la proteina.
“Continuiamo a essere incoraggiati dal profilo di sicurezza e dalla risposta al trattamento duratura che abbiamo visto fino ad oggi con la terapia genica SRP-9001”, ha affermato Doug Ingram, Presidente e CEO di Sarepta. “I risultati costanti e i miglioramenti funzionali sostenuti in questi due anni ci danno maggiore fiducia. Ci prepariamo inoltre per i risultati dello Studio 102, il nostro studio con SRP-9001 di Fase II, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo. Continuiamo a lavorare con urgenza per portare questo trattamento potenzialmente trasformativo ai pazienti il più rapidamente possibile”.
LA TERAPIA GENICA PER LA LGMD2E
Le distrofie muscolari dei cingoli sono malattie genetiche eterogenee che causano debolezza e atrofia progressiva e debilitante, a iniziare dalla muscolatura prossimale dei cingoli intorno (anche e spalle), per progredire poi verso i muscoli delle braccia e delle gambe. I pazienti con LGMD2E hanno una mutazione nel gene che codifica il beta-sarcoglicano, una glicoproteina associata alla distrofina che fa parte del complesso distrofina-glicoproteine deputato a mantenere l’integrità della membrana cellulare nel tessuto muscolare. In particolare, questi pazienti iniziano a mostrare sintomi neuromuscolari come difficoltà a correre, saltare e salire le scale prima dei 10 anni. La patologia progredisce fino alla perdita della deambulazione negli anni dell’adolescenza e spesso porta a morte precoce. In occasione del congresso WMS2020 Sarepta ha presentato anche i dati ottenuti a 6 e 18 mesi dalla singola somministrazione della terapia genica in vivo SRP-9003 per il trattamento della LGMD2E. La terapia sperimentale mira a trasportare – anche in questo caso con un vettore virale AAV – il gene completo che codifica per la proteina beta-sarcoglicano nelle cellule del muscolo scheletrico, cardiaco e del diaframma.
I DATI DELLO STUDIO CLINICO CON SRP-9003
Il trial di Fase I/II – che sta valutando una singola infusione endovenosa di SRP-9003 in sei bambini con LGMD2E di età compresa tra i 4 e i 15 anni con sintomi significativi di malattia – è progettato su due coorti di pazienti, ognuna con una diversa dose per chilogrammo in base al peso dei bambini. Nella coorte 1 tre partecipanti hanno ricevuto la terapia “one shot” a basso dosaggio pari a 5×1013 vg/kg; mentre nella coorte 2 altri tre partecipanti hanno ricevuto un dosaggio più alto, con un’infusione pari a 2×1014 vg/kg.
In entrambi le coorti è stata osservata una trasduzione efficiente del vettore virale nel muscolo scheletrico e una robusta espressione della proteina beta-sarcoglicano. In particolare, dopo 18 mesi i bambini della coorte 1 hanno continuato a mostrare miglioramenti rispetto al basale in tutte le misure funzionali. Incluso il North Star Assessment for Dysferlinopathies (NSAD), il tempo di salita, la salita su quattro gradini, il test del cammino di 100 metri e il test del cammino di 10 metri. Il miglioramento medio dell’NSAD rispetto al basale è stato di 3,0 a 6 mesi e 5,7 a 18 mesi. Anche i tre pazienti pediatrici della coorte 2 hanno mostrato un miglioramento a 6 mesi rispetto al basale in tutte le misure funzionali già ricordate. Il miglioramento medio dell’NSAD rispetto al basale è stato di 3,7. In entrambi i casi, inoltre, non sono stati segnalati nuovi eventi avversi rispetto all’ultimo aggiornamento dello scorso giugno o segni di una risposta immunitaria che potrebbe risultare dannosa.
“Attualmente non ci sono trattamenti approvati per le persone con LGMD2E”, ha affermato Louise Rodino-Klapac, vice presidente senior di terapia genica di Sarepta Therapeutics. “I dati della nostra terapia genica, che continuiamo a vedere coerenti e positivi a diverse dosi, sono molto incoraggianti. I miglioramenti nelle misure funzionali a 18 e 6 mesi nei partecipanti di entrambe le coorti sono nettamente diversi da quelli che si vedrebbero nei bambini di pari età e storia naturale di LGMD2E. La durata prolungata della risposta nei risultati funzionali rafforza il fatto che la terapia SRP-9003 arriva alle cellule del muscolo e suggerisce un miglioramento del danno muscolare dovuto alla malattia. Se associati ai risultati di forte espressione e all’incoraggiante profilo di sicurezza visti fino ad oggi, questi risultati aumentano la nostra fiducia nella terapia genica e forniscono ulteriori dati, mentre procediamo nella fase più avanzata del trial con la dose più elevata di SRP-9003”.