Il nuovo composto anti-PCSK9 LIB003 associato a statine riduce i livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Il nuovo composto anti-PCSK9 LIB003 riduce in modo sostanziale i livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) nell’arco di 52 settimane in pazienti che già assumono statine massimamente tollerate, come dimostrano i risultati di un’estensione di uno studio in aperto. La ricerca è stata presentata al Congresso virtuale 2020 della European Atherosclerosis Society (EAS).
LIB003, agente terapeutico di fusione ricombinante
LIB003, che combina un dominio legante la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) con l’albumina sierica umana in un agente terapeutico di fusione ricombinante, ha un’elevata affinità di legame per PCSK9 e agisce in modo simile agli anticorpi monoclonali per bloccare l’interazione tra PCSK9 e il recettore LDL.
I dati già presentati all’EAS 2019 avevano mostrato che la dose di 300 mg somministrata ogni 4 settimane a pazienti già trattati con statine massimamente tollerate riduceva i livelli di colesterolo LDL di oltre il 70% e i livelli di PCSK9 di oltre l’80% rispetto al placebo.
Quello studio di fase 2 randomizzato di 12 settimane, che ha confrontato tre dosi del composto, ha anche mostrato che non c’erano ulteriori guadagni con 350 mg di LIB003, quindi la dose di 300 mg è stata portata avanti in un’estensione in aperto.
Estensione in aperto con dosaggio di 300 mg
Questo studio – ha spiegato Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center di Cincinnati – ha coinvolto 32 pazienti dello studio di dosaggio e ha dimostrato che, per 52 settimane, LIB003 è stato associato a riduzioni sostenute dei livelli di colesterolo LDL (in media del 64%) e dei livelli di PCSK9 (di oltre l’80%). Ci sono state anche riduzioni sostanziali di altri lipidi, comprese le lipoproteine (Lp) (a) e l’apolipoproteina B.
Più in dettaglio, l’estensione in aperto includeva 32 (40%) pazienti dello studio di dosaggio originale, 28 dei quali erano stati in LIB003, con arruolamento limitato dalla disponibilità del farmaco. I pazienti avevano un’età media di 63,1 anni, il 62,5% erano donne e il 22% erano neri.
La maggior parte (56,3%) assumeva statine ad alta intensità e il 25,0% assumeva ezetimibe. Come previsto per questa popolazione, c’erano tassi relativamente alti di diabete (44%), ipercolesterolemia familiare (31%) e malattie cardiovascolari (28%). Nell’analisi intent-to-treat, la riduzione percentuale media dei livelli di colesterolo LDL a 52 settimane dal basale è stata del 64,1% (IC 95% 72,1% – 57,1%; P <0,0001), che è stata raggiunta alla settimana 4.
Turner ha riferito che non c’erano persone che non rispondevano a LIB003, con la più piccola riduzione dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale superiore al 30% e la più grande che si avvicinava al 90%. Questi risultati si sono riflessi nella riduzione media dei livelli di PCSK9 libero a 52 settimane dal basale all’83,4% (95% CI 94,4% – 72,1%; P <0,0001), una riduzione che è stata nuovamente raggiunta alla settimana 4.
Positivo profilo di tollerabilità
Turner ha mostrato che c’erano anche grandi riduzioni medie dei livelli di Lp (a) rispetto al basale, al 31,5% (95% CI, 42,3% – 25,8%) entro 52 settimane (P <.0001), e nei livelli di apolipoproteina B, al 47,1 % (95% CI, 53,4% – 40,8%; P <0,0001) entro la fine del follow-up. In termini di sicurezza, cinque pazienti si sono ritirati per motivi non correlati allo studio e 27 (80%) hanno completato lo studio, ricevendo fino a 13 dosi.
Si sono verificati tre eventi avversi gravi e 63 eventi lievi o moderati, nessuno dei quali è stato considerato correlato a LIB003. Tuttavia, si sono verificate cinque reazioni nel sito di iniezione, tutte considerate lievi. Terminando la presentazione, Turner ha affermato che LIB003 era «ben tollerato» e «non ha mostrato segnali clinici o di laboratorio avversi inaspettati o significativi», con lievi reazioni al sito di iniezione (ISR) e anticorpi antifarmaco (ADA) solo in due pazienti.
Ha detto, infine, che «sono in corso studi di fase 3 più ampi e più lunghi con LIB003 300 mg iniettati ogni 4 settimane in 1 ml per valutare appieno la sicurezza e l’efficacia di questo nuovo trattamento anti-PCSK9 altamente efficace».
Il commento di un importante farmacologo italiano
L’attuale analisi è «davvero importante» per confermare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di LIB003, ha affermato Giuseppe Danilo Norata, docente di farmacologica del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano. Norata, non coinvolto nello studio, ha detto come sia da notare che, sebbene il composto venga somministrato ogni 4 settimane, «la riduzione del colesterolo sia mantenuta durante l’intervallo di somministrazione».
Ha aggiunto: «Un problema con questo composto potrebbe essere la generazione di ADA, che almeno per questo primo anno di trattamento non sembra essere rilevante». Tuttavia, la domanda in sospeso è l’impatto di LIB003 sulla riduzione del colesterolo a lungo termine e sugli esiti cardiovascolari, aspetti che diventeranno più chiari con i risultati degli studi di fase 3 in corso.
Norata ha affermato che questi dati sono necessari per «confermare realmente l’efficacia a lungo termine del composto» e per essere in grado di «identificare meglio i pazienti che potrebbero beneficiare di questo farmaco».
Un aspetto potenzialmente a favore di LIB003 è il regime di dosaggio mensile, in quanto potrebbe aiutare a migliorare l’aderenza al farmaco ipolipemizzante rispetto ai farmaci orali assunti quotidianamente, come le statine. «L’aderenza è molto importante» ha sottolineato Norata, evidenziando che questo è ciò che «contribuisce veramente a tradurre l’effetto ipolipemizzante dei farmaci in protezione cardiovascolare».
Fonte:
European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.