Scompenso a ridotta frazione di eiezione: benefici da vericiguat anche con alta aderenza alle cure standard secondo una nuova analisi dello studio VICTORIA
Vericiguat, nel trattamento dell’insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), porta un beneficio significativo ai pazienti che sono altamente aderenti ai farmaci delle cure standard (SOC). È quanto suggerisce un nuovo analisi dello studio VICTORIA. I risultati della ricerca sono stati riportati al Virtual Annual Scientific Meeting 2020 della Heart Failure Society of America (HFSA).
Il nuovo agente è sembrato migliorare l’endpoint primario aggiunto all’intera lista di agenti SOC, sia individualmente sia quando i farmaci sono stati combinati come raccomandato dalle linee guida. I risultati mettono dunque in dubbio il fatto che le aggiunte recenti e future all’armamentario HF possano essere terapeuticamente ridondanti o aumentare il carico quotidiano di pillole dei pazienti e il potenziale di effetti collaterali senza fornire molti benefici incrementali.
Ci sono ancora poche prove di un tale effetto; inoltre, vericiguat e gli inibitori SGLT2 – un’altra classe di farmaci in aumento nell’HFrEF – non funzionano prevalentemente con gli stessi meccanismi alla base degli attuali farmaci SOC. Ma la ridondanza e le interazioni farmaco-farmaco rimangono potenziali preoccupazioni poiché l’elenco della terapia medica diretta dalle linee guida (GDMT) dell’HFrEF cresce.
L’armamentario terapeutico attuale
I beta-bloccanti, gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) e gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) sono stati a lungo la principale piattaforma GDMT nell’HFrEF; le linee guida dicono che i pazienti dovrebbero ricevere tutte e tre le classi, come tollerato. Negli ultimi anni, sacubitril/valsartan, classificato come inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), si è unito agli ACE-inibitori e agli antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) nella vasta categoria RAS.
Vericiguat, uno stimolatore di guanilato-ciclasi solubile per via orale, funziona con meccanismi diversi da quelli degli attuali farmaci SOC per l’insufficienza cardiaca e degli inibitori SGLT2, che stanno lasciando il segno nell’HFrEF sulla base di DAPA-HF, EMPEROR-Reduced e altri studi. Sebbene l’effetto del trattamento di vericiguat fosse ampiamente coerente in tutti i farmaci HFrEF utilizzati nello studio, indipendentemente da come fosse definita l’aderenza, c’era un valore anomalo degno di nota.
Praticamente tutti in VICTORIA assumevano beta-bloccanti, almeno tra i pazienti che potevano tollerare i farmaci e non avevano controindicazioni. Ma solo circa la metà dei pazienti era beta-bloccante “aderente al dosaggio”, cioè era stato titolato con successo ad almeno il 50% del dosaggio prescritto, come mostra l’attuale analisi.
Quei pazienti, rispetto a quelli che non avevano raggiunto tale aderenza beta-bloccante corretta per la dose, hanno mostrato un effetto pronunciato di vericiguat sull’endpoint primario di morte cardiovascolare o primo ricovero per HF nell’arco di circa 11 mesi.
«Sembra che ci sia una potenziale sinergia» tra vericiguat e una buona terapia con beta-bloccanti nei dati VICTORIA, ha detto Justin A. Ezekowitz, dell’Università di Alberta, a Edmonton (Canada). Ma la domanda rimane: «È reale e fisiologico, o dovuto a confusione o casualità?»
Calo dei rischio per l’endpoint primario dal 10% al 28%
Lo studio ha arruolato 5050 pazienti particolarmente ad alto rischio con una recente riacutizzazione di HFrEF. Quelli assegnati a vericiguat in aggiunta ai farmaci SOC hanno mostrato un calo del 10% (P = 0,019) di rischio per l’endpoint primario. Sebbene il beneficio relativo appaia modesto, l’effetto assoluto è stato sorprendente, secondo i ricercatori e gli osservatori esperti dello studio. Sono rimasti colpiti dal fatto che solo 24 pazienti necessitassero di un trattamento con il farmaco per prevenire un evento.
Inoltre, suggerisce l’attuale rapporto, il rischio aggiustato per l’endpoint primario è sceso del 28% tra i pazienti che soddisfacevano i criteri per l’aderenza al dosaggio dei beta-bloccanti ed erano in trattamento con vericiguat rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna riduzione del rischio per i pazienti trattati attivamente che non avevano raggiunto quel livello di beta-blocco.
Ma è solo un segnale. «Siamo molto cauti e preoccupati per la nostra interpretazione» ha detto Ezekowitz, L’effetto dovrebbe essere studiato più attentamente prima che possa essere visto come possibile reale.
Interazione con i beta-bloccanti, scoperta valida o casuale?
«Questa scoperta dell’interazione tra vericiguat e la terapia con beta-bloccanti è interessante, ma non è chiaro se l’interazione è valida o è una scoperta casuale», ha concordato James L. Januzzi Jr, della Harvard University e del Massachusetts General Hospital di Boston, come interlocutore invitato dopo la presentazione di Ezekowitz.
Una sola interpretazione, ha aggiunto, non vede il farmaco che interagisce con gli obiettivi di dosaggio dei beta-bloccanti raggiunti di per sé. Piuttosto, può essere che «i benefici di vericiguat siano meno evidenti in quei pazienti che non potevano ricevere una terapia con beta-bloccanti a dosi più elevate, come i pazienti con insufficienza cardiaca più avanzata o i pazienti con fragilità».
Ciò sarebbe coerente con una precedente scoperta di VICTORIA, ovvero che l’insufficienza cardiaca più avanzata, come indicato da livelli più elevati di peptidi natriuretici, «era associata a un beneficio meno evidente dalla terapia con vericiguat», ha detto Januzzi.
Un’analisi post-hoc dello studio aveva suggerito che i pazienti con i più alti livelli di peptide natriuretico, presumibilmente i più malati nello studio, non hanno mostrato alcun beneficio da vericiguat per l’endpoint primario. Ma tale beneficio è stato pronunciato, e il rischio è sceso di un significativo 23%, tra i pazienti con i più bassi livelli di peptide natriuretico.
Quindi nell’analisi corrente, ha detto Januzzi, «potrebbe essere che stiamo vedendo lo stesso tipo di interazione che si manifesta qui come intolleranza a dosi più elevate di beta-bloccanti».
Verificata l’aderenza agli altri farmaci per lo scompenso
L’aderenza agli inibitori SGLT2 non è stata esplorata nell’analisi corrente. L’analisi ha esaminato l’aderenza del paziente agli attuali farmaci SOC individualmente e quando combinati come terapia tripla composta da un RAS più un beta-bloccante e MRA.
L’aderenza è stata definita in tre modi. L’aderenza di base, che riflette semplicemente se un paziente stava assumendo o meno il farmaco o la combinazione di farmaci, è stata soddisfatta dell’87,4% per i tre tipi di RAS collettivamente, del 93,1% per un beta bloccante, del 70,3% per un MRA e del 59,7 % per tripla terapia.
Anche l’aderenza è stata corretta per l’indicazione, che considerava se i pazienti evitavano i farmaci SOC a causa di controindicazioni o intolleranza; e per l’indicazione più il dosaggio, che rappresentava anche i pazienti che avevano raggiunto almeno il 50% degli obiettivi di dosaggio prescritti.
In generale, il beneficio di vericiguat per l’endpoint primario era coerente tra le definizioni di aderenza e le categorie di farmaci. Tuttavia, il farmaco era associato a un hazard ratio (HR) inferiore per l’endpoint primario di 0,72 (IC 95% 0,61 – 0,84) tra i pazienti che raggiungevano o superavano il 50% della dose target prescritta di beta-bloccanti.
Gli HR sono stati aggiustati per il punteggio dell’indice di rischio di mortalità MAGGIC per insufficienza cardiaca. L’interazione tra il beneficio di vericiguat e il dosaggio di beta-bloccante raggiunto è stata significativa con P = 0,001.
Studi futuri fondati sul monitoraggio delle dosi di base di GDMT
«Il design della sperimentazione di VICTORIA aggiunge un nuovo importante elemento alla progettazione delle sperimentazioni cliniche», ha detto Januzzi. «Il monitoraggio delle dosi di base di GDMT non è affatto comune nei moderni studi clinici sull’insufficienza cardiaca e ci consente di valutare se una nuova terapia aggiunta a GDMT ben dosata fornisce un beneficio coerente».
In effetti, ha aggiunto, lo studio mostra che «vericiguat esercita effettivamente dei benefici sull’ampia gamma di GDMT prescritti ai nostri pazienti, fornendo informazioni rassicuranti per i medici che potrebbero prendere in considerazione l’utilizzo di questi agenti».
Fonte
Heart Failure Society of America Virtual Annual Scientific Meeting 2020: Late Breaking Clinical Trials II. Effect Of Vericiguat In Victoria According To Guideline-directed Medical Therapy. Presented October 5, 2020.
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