Uno studio registrativo di fase 3 con dupilumab nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a grave non controllato ha raggiunto l’endpoint primario e tutti i principali endpoint secondari. In un’ampia popolazione di pazienti affetti da asma con infiammazione di tipo 2, caratterizzato da livelli aumentati di eosinofili nel sangue e/o di ossido nitrico esalato (FeNO), dupilumab in aggiunta allo standard di cura ha ridotto significativamente gli attacchi di asma (esacerbazioni) e migliorato la funzione polmonare, a partire da due settimane dalla prima dose, rispetto al solo standard di cura.  Più del 90% dei bambini nello studio presentava almeno una comorbidità infiammatoria di tipo 2, tra cui dermatite atopica ed esofagite eosinofila. Nello studio clinico, i dati relativi alla sicurezza sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza di dupilumab già valutato nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma da moderato a grave.

“I bambini con asma incontrollato da moderato a grave spesso hanno difficoltà a respirare, in gran parte a causa della funzione polmonare compromessa, e questo può avere un pesante impatto sulla loro qualità di vita. L’asma non solo riduce la loro capacità di partecipare alle attività quotidiane, ma può anche comportare un enorme carico emotivo per il bambino e la sua famiglia “, ha affermato John Reed, Global Head of Research and Development di Sanofi. “Dupilumab è l’unico biologico ad aver dimostrato in uno studio controllato di fase 3 di migliorare la funzione polmonare nei bambini, un dato generalmente coerente con i risultati osservati negli studi sugli adolescenti e sugli adulti. Questi risultati positivi sono particolarmente incoraggianti per i bambini più piccoli che hanno difficoltà a gestire il loro asma incontrollato.”

Nonostante l’attuale terapia standard, come i corticosteroidi inalatori (ICS), i bambini con asma da moderato a grave non controllato continuano a manifestare sintomi quali tosse, respiro sibilante e difficoltà respiratorie, e sono a rischio di gravi attacchi di asma.

Per questi bambini spesso le conseguenze sono frequenti ricoveri e visite al pronto soccorso, con necessità di utilizzo di corticosteroidi sistemici, che possono comportare rischi significativi se usati a lungo termine. L’asma non controllato può far saltare la scuola ai bambini e può interferire con l’attività fisica e le attività quotidiane più comuni, tra cui salire le scale e praticare sport.

Negli Stati Uniti, ci sono circa 75.000 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a grave non controllato, e sono molti di più in tutto il mondo.

“I bambini con asma da moderato a grave vivono con un carico di malattia pesante e imprevedibile. Anche se trattati con il dosaggio massimo della terapia standard, inclusi i corticosteroidi per via inalatoria, possono avere diversi attacchi d’asma ogni anno con possibile ricovero in ospedale,” ha affermato George D. Yancopoulos, Presidente e Direttore scientifico di Regeneron. “I notevoli risultati di fase 3 nei bambini con asma mostrano come dupilumab abbia ridotto significativamente gli attacchi d’asma gravi in un anno e abbia anche migliorato la funzione polmonare in maniera consistente in tutte le popolazioni di pazienti con marker dell’infiammazione di tipo 2.”

L’endpoint primario ha valutato il tasso annualizzato di attacchi di asma gravi in due popolazioni primarie pre-specificate: pazienti con EOS≥300 cellule/μl al basale e pazienti con marker di infiammazione di tipo 2 (FeNO ≥20 ppb o EOS ≥150 cellule/μl). In questi due gruppi di pazienti, tra coloro che hanno aggiunto dupilumab (100 mg o 200 mg ogni due settimane, in base al peso) allo standard di cura sono stati osservati, rispettivamente:

  • Una riduzione media del tasso di attacchi d’asma gravi, del 65% (p<0,0001) e del 59% (p <0,0001) nell’arco di un anno rispetto al placebo (0,24 e 0,31 eventi all’anno per dupilumab vs. 0,67 e 0,75 per il placebo, rispettivamente)
  • Un miglioramento della funzione polmonare a 12 settimane rispetto al basale di 10,15 e 10,53 punti percentuali con dupilumab vs. 4,83 e 5,32 punti percentuali con placebo (differenza media dei minimi quadrati per dupilumab vs. placebo di 5,3 e 5,2 punti percentuali, p=0,0036 e p=0,0009), rispettivamente, come misurato dalla percentuale prevista di variazione media del volume espiratorio forzato in un secondo FEV1 (FEV1pp). Il FEV1pp è un endpoint comune negli studi sull’asma pediatrico e valuta il cambiamento della funzione polmonare di un paziente rispetto alla sua funzione polmonare prevista sulla base di una serie di fattori tra cui età, altezza e sesso, per tenere conto della crescente capacità polmonare dei bambini nei diversi stadi di sviluppo. Questo miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare è stato osservato già a due settimane ed è stato mantenuto fino a 52 settimane.

I risultati di sicurezza dello studio sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza già verificato di dupilumab nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma da moderato a grave. In un anno, i tassi complessivi di eventi avversi sono stati dell’83% per dupilumab e dell’80% per placebo. Gli eventi avversi più comunemente osservati con dupilumab rispetto al placebo includevano reazioni nel punto di iniezione (18% per dupilumab e 13% per placebo), infezioni virali del tratto respiratorio superiore (12% per dupilumab e 10% per placebo) ed eosinofilia (6% per dupilumab e 1% per il placebo).

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). I dati dagli studi clinici di dupilumab hanno mostrato che IL-4 e IL-13 sono due proteine chiave nell’infiammazione di tipo 2, che svolge un ruolo fondamentale nell’asma, nella rinosinusite cronica con poliposi nasale, nella dermatite atopica e nell’esofagite eosinofila.

Lo studio LIBERTY ASTHMA VOYAGE 
Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in aggiunta alla terapia di mantenimento standard con corticosteroidi inalatori (ICS) a dosaggio medio e con un secondo farmaco di controllo oppure con ICS ad alto dosaggio con o senza un secondo farmaco di controllo. Lo studio ha arruolato 408 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a grave non controllato. Le analisi primarie erano basate su 259 pazienti con valori di eosinofili al basale (EOS ≥300 cellule / µl) e 350 pazienti con marker di infiammazione di tipo 2 (EOS basale ≥150 cellule / μl o FeNO ≥20 ppb). Non era richiesto un livello minimo del biomarcatore per l’arruolamento.

Durante le 52 settimane di trattamento, i pazienti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di dupilumab 100 mg e 200 mg ogni due settimane, in base al pesot (100 mg per ≤30 kg, 200 mg per >30 kg), o placebo ogni due settimane.

Dupilumab
Dupilumab è attualmente approvato negli Stati Uniti: per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ai 6 anni con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata con farmaci per uso topico o che non possono utilizzare questi farmaci; per l’utilizzo in combinazione con altri farmaci per l’asma come trattamento di mantenimento nell’asma da moderato a grave con fenotipo eosinofilo o dipendente da corticosteroidi orali in pazienti di età pari o superiore a 12 anni, il cui asma non sia controllato con il farmaco che stanno assumendo; e per l’utilizzo, in combinazione con altri farmaci, per il trattamento di mantenimento della rinosinusite cronica con poliposi nasale in adulti, la cui patologia non è adeguatamente controllata. Negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni, si raccomanda la somministrazione di dupilumab da parte di un adulto oppure sotto la supervisione di un adulto. Nei bambini di età inferiore ai 12 anni, dupilumab deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Fuori dagli Stati Uniti, dupilumab è approvato in numerosi altri Paesi nel mondo, inclusi l’Unione Europea e il Giappone, per il trattamento di determinate popolazioni di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave e determinate popolazioni di pazienti con asma. Dupilumab è anche approvato nell’Unione Europea e in Giappone per il trattamento di determinate popolazioni di adulti con rinosinusite cronica con poliposi nasale.

In Italia, dupilumab è stato ammesso a rimborsabilità dal SSN a settembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, candidati alla terapia sistemica, ricevendo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco il riconoscimento di farmaco innovativo. È inoltre in fase di negoziazione prezzo e rimborso per l’asma grave con infiammazione di tipo 2 in adulti e adolescenti (dai 12 anni), per la rinosinusite cronica con poliposi nasale negli adulti e per la dermatite atopica negli adolescenti (12-17 anni).

Complessivamente, tra tutte le indicazioni, oltre 170.000 pazienti sono stati trattati con dupilumab a livello mondiale.

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab
A oggi, dupilumab è stato studiato in oltre 10.000 pazienti in 50 studi clinici per diverse patologie croniche con infiammazione di tipo 2. In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in una vasta gamma di programmi di sviluppo clinico in patologie mediate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi di tipo allergico. Tra queste, l’asma pediatrico (6 – 11 anni; fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni, fase 3), l’esofagite eosinofila (fase 3), la broncopneumopatia cronica ostruttiva (fase 3), il pemfigoide bolloso (fase 3), la prurigo nodularis (fase 3), l’orticaria cronica spontanea (fase 3) e allergie alimentari e ambientali (fase 2). Questi utilizzi potenziali sono tutt’ora in studio pertanto la sicurezza e l’efficacia di dupilumab in queste indicazioni non è ancora stata sottoposta alla valutazione delle autorità regolatorie. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell’ambito di un accordo di collaborazione globale.