Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche: guadecitabina non migliora la sopravvivenza secondo gli studi di fase 3 ASTRAL-2 e ASTRAL-3
La terapia con guadecitabina non ha migliorato in modo clinicamente significativo la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD) o con leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) precedentemente trattati, rispetto a una terapia di confronto scelta dal clinico, non raggiungendo rispettivamente gli endpoint principali degli studi di fase 3 ASTRAL-2 e ASTRAL-3.
Gli sperimentatori continueranno ad esaminare potenziali sottogruppi di pazienti e la valutazione degli endpoint secondari degli studi è ancora in corso. Per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco ha mostrato un profilo di tossicità paragonabile a quello osservato negli studi precedenti. I dati completi dei due trial saranno presentati in un prossimo meeting scientifico su questi temi.
I pazienti con LMA recidivante/refrattaria hanno a disposizione opzioni limitate, specialmente quelli che non sono idonei al trapianto di cellule ematopoietiche o che non hanno mutazioni target. Le persone con SMD o LMMC vengono spesso trattate con agenti ipometilanti (HMA), ma molte presentano ricadute in seguito al trattamento.
Guadecitabina
Guadecitabina è un HMA di nuova generazione che è stato sviluppato per essere resistente alla degradazione indotta dalla deaminasi della citidina; l’agente estende l’esposizione delle cellule tumorali alla decitabina e assicura un maggiore uptake del metabolita attivo nel DNA delle cellule tumorali a rapida divisione.
Attraverso l’azione della decitabina, l’agente è in grado di ostacolare la DNA metiltransferasi o di invertire la metilazione aberrante del DNA per ripristinare potenzialmente l’espressione dei geni e degli antigeni di soppressione tumorale silenziati. Si ipotizza che, ripristinando l’espressione dei geni silenziati, la guadecitabina possa essere in grado di sensibilizzare le cellule tumorali ad altri farmaci antitumorali.
Gli ASTRAL-2 e ASTRAL-3
Nello studio di fase 3 ASTRAL-2, gli sperimentatori hanno confrontato i risultati dei pazienti che hanno ricevuto guadecitabina con quelli dei soggetti trattati con una terapia scelta dal medico che comprendeva un regime ad alta intensità di cistarabina; mitoxantrone, etoposide e citarabina; o fludarabina, citarabina, G-CSF, con o senza idarubicina (FLAG/FLAG-ida); un regime a bassa intensità composto da citarabina o azacitidina o decitabina a basso dosaggio; o solo la migliore terapia di supporto.
Per poter partecipare, i pazienti dovevano avere una LMA e ricevere un trattamento preventivo con una terapia di induzione iniziale comprendente un regime standard di chemioterapia intensiva che comprendeva citarabina e antraciclina; dovevano inoltre essere refrattari alla terapia di induzione iniziale o in recidiva dopo il trattamento iniziale.
L’endpoint primario era la OS e gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza a lungo termine, il numero di giorni di vita e di uscita dall’ospedale, il tasso di indipendenza dalle trasfusioni, il tasso di risposta completa (CR), la risposta completa composita, il tasso di trapianto di cellule ematopoietiche, la durata della CR, la qualità della vita (QoL), l’incidenza e la gravità degli eventi avversi (AE), così come la mortalità a 30 e 60 giorni.
In totale, 302 pazienti provenienti da 98 siti sperimentali in 15 Paesi sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere cicli di 28 giorni di guadecitabina sottocutanea per 10 giorni nel ciclo 1, seguiti da 10 o 5 giorni nel ciclo 2 e 5 giorni nel ciclo 3, o a scelta del medico.
Nello studio di fase 3 ASTRAL-3, gli sperimentatori hanno anche confrontato l’uso di guadecitabina con la terapia scelta dal medico, anche se i regimi di controllo differivano da quelli valutati in ASTRAL-2. In questo caso, la scelta del medico ha incluso citarabina a basso dosaggio; un regime standard di chemioterapia intensiva 7+3 comprendente citarabina e un’antraciclina o mitoxantrone; o la migliore terapia di supporto.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano soffrire di SMD o CMML e dovevano aver ricevuto un precedente trattamento con almeno un HMA. L’endpoint principale dello studio era la OS, mentre i principali endpoint secondari erano l’indipendenza dalle trasfusioni, la CR del midollo, il tasso di sopravvivenza, la sopravvivenza libera da leucemia, il numero di giorni di vita e di assenza dall’ospedale, la risposta alla malattia, la durata della risposta, il numero di trasfusioni, il QoL correlato alla salute, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi, nonché la mortalità a 30 e 60 giorni.
In totale, 417 pazienti provenienti da 91 siti di ricerca in 14 paesi sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto 2:1 a ricevere cicli di 28 giorni di guadecitabina sottocutanea per 5 giorni o a scelta del medico.
Gli studi precedenti hanno dimostrato che guadecitabina è sicura e ben tollerata nei pazienti naive e refrattari con LMA o SMD. Per esempio, i dati di uno studio randomizzato di fase 1/2 hanno valutato tre dosi dell’agente: 60 mg/m2 o 90 mg/m2 nei primi 5 giorni di un ciclo di 28 giorni o 60 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 e da 8 a 12 di un ciclo di 28 giorni.
Tutti i partecipanti sono stati esaminati per le risposte e non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda il tasso di CR nelle 3 coorti valutate: 38%, 41% e 33%, rispettivamente. Inoltre, la OS mediana si è dimostrata comparabile tra le coorti a 5 giorni (316 giorni; IC al 95%, 160-420; 44 pazienti deceduti) e la coorte a 10 giorni (284 giorni; IC al 95%, 140-478; 42 pazienti deceduti.
Guadecitabina è anche in fase di valutazione in più di 20 studi clinici in altri tumori maligni ematologici e in tumori solidi, come monoterapia e in combinazione con immunoterapia o chemioterapia.