Il metoprololo, un farmaco che costa meno di 2 euro per dose, potrebbe ridurre le conseguenze a lungo termine di un attacco cardiaco a beneficio di milioni di pazienti
Questa è la conclusione di uno studio condotto dagli scienziati spagnoli del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), della Fundación Jiménez Díaz University Hospital e del Cardiovascular Disease Research Network (CIBERCV). Lo studio, eseguito in sofisticati modelli murini sperimentali, dimostra che l’effetto cardioprotettivo del metoprololo durante un attacco di cuore non è condiviso da altri beta-bloccanti comunemente somministrati per via endovenosa, come l’atenololo e il propranololo.
Lo studio dello European Heart Journal [1] è stato condotto da Borja Ibáñez, responsabile della ricerca clinica del CNIC, cardiologo della Fundación Jiménez Díaz University Hospital e leader del gruppo CIBERCV. La ricerca “dimostra che il metoprololo ha proprietà cardioprotettive uniche e preannuncia un cambiamento paradigmatico nella cardiologia e nel trattamento dell’infarto miocardico acuto”, ha detto Ibañez.
Nel 2013, lo studio clinico METOCARD-CNIC, condotto e coordinato dal CNIC, aveva dimostrato che la somministrazione precoce di metoprololo durante un infarto limita i danni al cuore e riduce le conseguenze a lungo termine.
Quattro anni dopo, nel 2017, lo stesso team di ricerca ha dimostrato come e perché questa strategia terapeutica semplice ed economica sia così efficiente. In uno studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori hanno dimostrato che il potenziale cardioprotettivo del metoprololo risiede nella sua capacità di bloccare l’azione dei neutrofili – cellule infiammatorie attivate durante l’infezione per eliminare gli agenti patogeni – impedendo loro di entrare nel tessuto cardiaco infetto.
Ora, nel 2020, il team ha dimostrato che le proprietà cardioprotettive del metoprololo non sono condivise da altri beta-bloccanti e non sono quindi riconducibili a un effetto di classe.
“Lo studio presenta importanti risultati che aggiornano e perfezionano la farmacoterapia cardiovascolare e sottolineano quanto sia importante non dare per scontato che i farmaci della stessa classe abbiano attività e indicazioni cliniche identiche”, ha detto il farmacista Agustín Clemente, dottorando al CNIC e primo autore dell’articolo.
L’infarto miocardico acuto è una delle principali manifestazioni delle malattie cardiovascolari ed è la principale causa di morte nel mondo. In Spagna, ogni anni più di 70 000 persone vanno incontro a un infarto cardiaco. Le attuali linee guida di trattamento raccomandano la somministrazione precoce di beta-bloccanti ai pazienti con sintomi di un infarto, ma non fanno distinzione tra i diversi farmaci di questa classe. Per questo motivo i nuovi risultati sono così clinicamente rilevanti.
I neutrofili, oltre a proteggere dall’infezione, possono diventare iperattivati in altre situazioni, ad esempio durante un infarto del miocardio, quando possono causare ulteriori danni significativi al cuore. Il metoprololo è in grado di limitare questa iperattivazione, prevenendo così i danni infiammatori associati all’infarto.
Lo studio ha anche valutato gli effetti di diversi beta-bloccanti in altri modelli di malattia infiammatoria, come il danno polmonare e la peritonite. In tutti i modelli esaminati, il metoprololo è stato l’unico beta-bloccante in grado di limitare il danno d’organo inflitto dai neutrofili iperattivi. Questi risultati potrebbero avere un impatto sul trattamento di malattie in cui la lesione è legata all’iperattivazione dei neutrofili, tra cui la sepsi ed eventualmente anche il COVID-19.
Basandosi sulle conoscenze generate sull’effetto cardioprotettivo del metoprololo, il team di ricerca ha utilizzato la microscopia 3D intravitale per indagare l’effetto del farmaco sui neutrofili. “Questa avanzata tecnologia di imaging ci ha permesso di studiare i cambiamenti nel movimento e nella forma delle cellule indotti dal metoprololo e di escludere un effetto diretto su queste cellule di altri beta-bloccanti endovenosi come l’atenololo o il propranololo”, ha spiegato Agustín Clemente.
Lavorando con l’unità di bioinformatica del CNIC, il team di ricerca ha condotto studi computazionali per valutare l’impatto di diversi beta-bloccanti sui recettori adrenergici beta di tipo 1, il bersaglio molecolare di questi farmaci. “Inaspettatamente, abbiamo scoperto che, nonostante le loro strutture chimiche correlate, ogni farmaco interagisce con i recettori adrenergici beta-1 in modo diverso. Questo si traduce in un cambiamento strutturale distinto nel recettore di ogni farmaco, che nel caso del metoprololo induce una specifica cascata molecolare e un effetto cellulare concreto e unico”, ha commentato il co-principale investigatore Dr Eduardo Oliver, farmacologo del CNIC e del CIBERCV e beneficiario del programma per i talenti della Comunidad de Madrid.
“A differenza di altri beta-bloccanti, il metoprololo innesca un cambiamento nella struttura intracellulare del recettore adrenergico beta-1, aprendolo in modo che possa interagire con altre proteine vicine che mediano l’effetto unico del metoprololo sull’attività dei neutrofili”, ha aggiunto il dottor Oliver.
Finora si pensava che i beta-bloccanti agissero esclusivamente impedendo l’interazione tra l’epinefrina e i recettori adrenergici beta-1. Ma i nuovi risultati dimostrano che il legame del metoprololo non solo blocca l’azione dell’epinefrina, ma attiva anche altre vie intracellulari, un fenomeno chiamato agonismo di parte.
Gli autori concludono che il metoprololo dovrebbe essere il beta-bloccante di scelta nella pratica clinica. “Se questi risultati saranno confermati in studi clinici futuri, questo annuncerà un cambiamento nelle linee guida cliniche per questa malattia devastante, ponendo il metoprololo, e non altri beta-bloccanti, come farmaco di scelta per i pazienti che soffrono di infarto”, ha detto il dottor Ibañez.
Il basso costo del metoprololo, a meno di 2 euro per una dose acuta, porta un valore aggiunto a questa scoperta.
Agustín Clemente-Moragón, Mónica Gómez, Rocío Villena-Gutiérrez et al. Metoprolol exerts a non-class effect against ischaemia–reperfusion injury by abrogating exacerbated inflammation European Heart Journal
leggi