Carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata: la combinazione di palbociclib e fulvestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione secondo un nuovo studio
L’associazione di fulvestrant e palbociclib, rispetto alla monoterapia con fulvestrant, migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno delle pazienti con tumore della mammella metastatico HR+/HER2- ormono-sensibile. Sono i risultati della prima analisi dello studio di fase 2 FLIPPER, presentati al congresso virtuale della 2020 European Society of Medical Oncology (ESMO).
La combinazione oggetto di studio ha portato a un miglioramento della PFS mediana, del tasso di risposta obiettiva (ORR) e del tasso di beneficio clinico (CBR), a fronte di un profilo di tossicità gestibile.
L’efficacia dell’associazione di fulvestrant e palbociclib era stata testata nello studio di fase 2 PALOMA-3 che ne aveva dimostrato la superiorità, rispetto al solo fulvestrant, nel migliorare la sopravvivenza globale (OS) delle pazienti con tumore mammario metastatico HR+/HER2- andate incontro a progressione o recidiva durante una precedente terapia ormonale.
Questo studio non contemplava tuttavia le pazienti con malattia ormono-sensibile; lo studio FLIPPER è dunque mirato a indagare il beneficio dell’aggiunta di palbociclib a fulvestarant in un contesto di prima linea e anche in questa tipologia di pazienti.
Lo studio FLIPPER
Tuttora incorso, lo studio FLIPPER è un trial internazionale multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli.
Vi sono state arruolate 189 pazienti in post-menopausa, con valore di performance status ECOG (PS) compreso tra 0 e 2, con tumore mammario HR+/HER2- in fase metastatica e ormono-sensibile. Quest’ultima caratteristica viene definita dalla presenza di una recidiva successiva una terapia adiuvante ormonale durata almeno cinque anni e un intervallo libero da malattia di almeno 12 mesi, oppure da una nuova malattia metastatica.
Altro criterio di inclusione nello studio, quello di non avere ricevuto una precedente terapia per la malattia metastatica.
Le pazienti sono state e assegnate casualmente a un trattamento con l’associazione di fulvestrant e palbociclib (n = 94) oppure a fulvestrant e placebo (n = 95).
Le pazienti sono state stratificate all’inizio dello studio in base al tipo di metastasi (viscerali vs non viscerali) e al tipo di recidiva: nuova progressione metastatica vs progressione in una sede già interessata da metastasi.
Fulvestrant è stato somministrato alla dose di 500 mg nei giorni 1 e 15 del primo ciclo, e in seguito ogni 28 giorni. Palbociclib è stato somministrato alla dose di 125 mg per tre settimane, seguite da una settimana di sospensione, per cicli di 28 giorni.
Il trattamento è stato proseguito fino all’insorgenza di progressione di malattia, peggioramento dei sintomi, livelli di tossicità inaccettabili, decesso o ritiro volontario dallo studio.
La PFS a un anno rappresenta l’end-point primario dello studio FLIPPER, mentre gli end-point secondari includono la PFS mediana, la OS, l’ORR, il CBR, e il tasso di sopravvivenza globale a uno e due anni. E inoltre il profilo di sicurezza e tollerabilità, e la valutazione della qualità della vita legata alla salute (HRQoL).
I ricercatori hanno inoltre tentato di individuare biomarcatori di risposta, monitoraggio o resistenza.
Le caratteristiche delle pazienti e della malattia al basale sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana risultava di 64 anni (range: 38-82) e il 54% delle pazienti presentava un valore di PS pari a 1. All’inizio dello studio il 54,5% delle pazienti presentava malattia recidivante, il 60,3% malattia viscerale e il 67,2% aveva lesioni misurabili.
Le più frequenti sedi metastatiche sono state lo scheletro (67,7%) i linfonodi (53%), il seno (35,4%) e il polmone (34%). Circa il 20% delle pazienti presentava metastasi in almeno quattro diverse sedi.
L’81,5% delle pazienti è risultato positivo per i recettori di estrogeni e progesterone; nei casi restanti la malattia è risultata positiva ai recettori degli estrogeni e negativa al progesterone. Inoltre il 59,3% delle pazienti presentava tumore luminale B, il 40,7% tumore luminale A.
Il 39,2% delle pazienti era stato sottoposto a una precedente chemioterapia neo-adiuvante; per il tumore in fase iniziale il 37% aveva ricevuto tamoxifen e il 41,3% un inibitore dell’aromatasi. L’intervallo libero da malattia è risultato superiore a 3 anni nel 40,2% dei casi.
Dopo una mediana di follow-up pari a 28,6 mesi (1,5-44,8) il tasso di PFS a un anno è risultato dell’83,5% per il gruppo sperimentale, contro il 71,9% riscontrato per il gruppo trattato con fulvestrant e placebo (HR: 0,55; IC all’80%: 0,36-0,83; P = ,064).
La PFS mediana è risultata di 31,8 mesi con la terapia combinata e di 22 mesi con la monoterapia (HR: 0,52; IC all’80%: 0,39-0,68; P = ,002).
Nel sottogruppo di pazienti con malattia viscerale trattate con la combinazione dei due farmaci, la PFS mediana è risultata di 30,9 mesi contro i 19,4 mesi riscontrati per il gruppo trattato con fulvestrant e placebo (HR: 0,53; IC all’80%: 0,38-0,73; P = ,013). Dopo un anno il tasso di PFS è risultato pari all’81,8% per la terapia combinata, contro il 69,6% della monoterapia (HR: 0,55; IC all’80%: -,33-0,92; P = ,1397).
Tra le pazienti con malattia non viscerale la PFS mediana è risultata di 33,5 mesi con la terapia combinata: nel gruppo trattato con fulvestrant in monoterapia è risultata di 25,6 mesi (HR: 0,60; IC all’80%:, 0,38-0,94; P = ,148).
Il tasso di PFS a un anno è stato dell’85,9% con la terapia combinata e del 75,4% con la monoterapia (HR: 0,54; IC all’80%: 0,26-1,01; P = 0,2688).
Nel sottogruppo di pazienti con metastasi de novo la PFS mediana è stata di 3,4 mesi per la terapia combinata e di 16,4 mesi per la monoterapia (n = 42; HR: 0,30; IC all’80%: 0,20-0,45; P <,001). A 12 mesi il tasso di PFS era del 90,5% con la terapia combinata, e del 60,2% con la monoterapia (HR: 0,20; IC all’80%:, 0,10-0,41; P = 0,004).
Tra le pazienti con malattia recidivante, la PFS mediana è risultata di 30,5 mesi con la terapia combinata e di 27,3 con il solo fulvestrant (n = 53; HR: 0,89; IC all’80%: 0,62-1,28; P = ,679).
Il tasso di PFS a 12 mesi è risultato pari all’80,8% e al 77,3%, rispettivamente, per la terapia combinata e la monoterapia (HR: 1,21; IC all’80%: 0,69-2,12; P = 1).
I dati relativi alla OS non sono stati presentati durante il congresso ESMO in quanto non maturi al momento del cut off.
La maggior parte delle analisi di sottogruppo sono a favore dell’aggiunta di palbociclib a fulvestrant. Le pazienti con un PS pari a 1, nuova malattia metastatica, metastasi multiple, positività per i recettori del progesterone e malattia luminale di tipo A hanno ottenuto benefici particolari dall’aggiunta di palbocilcib.
L’ORR è risultato del 68,3% nel gruppo sperimentale e del 42,2% nel gruppo di controllo (odds ratio: 2,9; IC all’80%:, 1,79-4,62; P = ,004).
Il tasso di beneficio clinico, definito come una risposta clinica positiva seguita da stabilità di malattia per almeno 24 settimane, è risultato pari al 90,4% con l’associazione di fulvestrant e pacociclib, e all’80% con il solo fulvestrant.
Profilo di tollerabilità e sicurezza
Nell’89,4% delle pazienti trattate con la terapia combinata si sono verificati degli eventi avversi; questa percentuale ammonta al 62,1% per le pazienti dell’altro gruppo. Circa il 15% delle pazienti nel gruppo sperimentale ha interrotto l’assunzione di palbociclib e il 4,3% di entrambi i farmaci, mentre nel gruppo di controllo questo evento ha riguardato il 4,2% dei casi. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 26,6% delle pazienti trattate con la terapia combinata, contro il 20% riscontrato nel gruppo trattato con la monoterapia. Si sono verificati due decessi nel gruppo sperimentale, non attribuiti al trattamento.
Nel gruppo sperimentale gli eventi avversi -di grado 3 e 4- più frequenti sono stati neutropenia (68,1%), leucopenia (26,6%) linfopenia (14,9%) e anemia (3,2%).
Altri effetti indesiderati, di grado 2-4 e di tipo non ematologico, sono stati: stanchezza (12,8%), diarrea (3,2%), stipsi (3,2%), e aumento della alanina aminotransferasi (3,2%). Nel gruppo sperimentale sono stati infine registrati tre casi di polmonite e due eventi tromboembolici.
«Questi dati provano la superiorità di fulvestrant e palbociclib rispetto a fulvestrant per il trattamento di prima linea delle pazienti con malattia ormono-sensibile» ha commentato Joan Albanell, dirigente oncologo presso l’Hospital del Mar di Barcellona, Spagna.
«In queste analisi esplorative i risultati sono finalizzati alla generazioni di ipotesi e come tali devono essere interpretati».
Riferimenti bibliografici
Albanell J al; GEIMAC and CANCER TRIAL IRELAND. GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs.) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (Hormone Receptor)+/HER2– endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC). ESMO.2020. Abstract LBA19.
Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936. doi:10.1056/NEJMoa1810527.