Tumore del polmone con mutazione di EGFR: la combinazione apatinib-gefitinib migliora la sopravvivenza senza progressione secondo un nuovo studio
La doppia inibizione del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) e del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) con la combinazione di apatinib e gefitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NCSLC) avanzato, con mutazione di EGFR, ha portato a una maggiore sopravvivenza senza progressione (PFS), rispetto a placebo più gefitinib, secondo i risultati dello studio di fase 3 ACTIVE presentato al Congresso virtuale ESMO 2020.
Nello studio, 313 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in rapporto 1:1, a ricevere apatinib più gefitinib (n = 157) o placebo più gefitinib (n = 156). Al follow-up mediano di 15,8 mesi, la PFS mediana nel braccio apatinib era di 13,7 mesi rispetto a 10,2 mesi con il solo inibitore dell’EGFR gefitinib (HR, 0,71; IC al 95% 0,54-0,95; P = 0,0189).
“Apatinib combinato con gefitinib dovrebbe diventare una nuova opzione di trattamento di prima linea per i pazienti affetti da NSCLC con mutazione di EGFR “, ha detto Li Zhang del Sun Yat-Sen University Cancer Centre, che ha presentato i dati. “Inoltre, questo doppio regime orale fornirà sicuramente un trattamento più “confortevole” per i pazienti che richiedono una somministrazione a lungo termine”.
Risultati di efficacia
I pazienti con delezioni dell’esone 19 dell’EGFR (Ex19del) e mutazione dell’esone 21 (L858R) sono stati ben bilanciati tra i due gruppi in studio: 51,6% e 47,1% nel braccio apatinib contro il 53,2% e il 46,8% nel braccio placebo. I dati relativi alla PFS, stratificati in base al tipo di mutazione, hanno mostrato un beneficio simile per i pazienti con delezione Ex19del (HR, 0,67; IC al 95%, 0,45-0,99) e quelli con mutazioneL858R (HR, 0,72; IC al 95%, 0,48-1,09).
Gli endpoint secondari dello studio hanno incluso la PFS valutata dallo sperimentatore, la risposta obiettiva e la durata della risposta. La PFS mediana secondo la valutazione dello sperimentatore era di 13,8 mesi con apatinib contro 12,0 mesi con placebo (HR, 0,71; IC al 95%, 0,53-0,95; P = 0,0186). I tassi di risposta oggettivi sono stati rispettivamente del 77,1% e del 73,7% (P = 0,5572). In particolare, un paziente nel braccio apatinib ha ottenuto una risposta completa (CR), 120 (76,4%) hanno avuto una risposta parziale (PR) e 12 (7,6%) hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia (SD). Nessun paziente ha ottenuto una CR nel braccio placebo, tuttavia, 115 (73,7%) hanno avuto una PR e 22 (14,1%) una SD. I tassi di controllo della malattia sono stati 84,7% e 87,8%, rispettivamente (P = 0,3466).
E’ stata valutata anche la profondità della risposta che è stata definita come la migliore variazione percentuale rispetto al basale della somma dei diametri delle lesioni target. Per l’89,2% dei pazienti trattati con apatinib più gefitinib e per il 79,5% dei pazienti trattati con il solo gefitinib è stata riportata una profondità di risposta del 30% nella variazione delle dimensioni della lesione (P = 0,0209). La percentuale di pazienti che hanno avuto una profondità di risposta di almeno il 50% è stata rispettivamente del 64,3% e del 52,6% (P = 0,0238).
La durata della risposta (DOR) è stata valutabile in 121 pazienti nel braccio apatinib e in 115 pazienti nel braccio placebo. La DOR mediana è stata di 12,9 mesi (IC al 95%, 11,2-14,7) e 9,3 mesi (IC al 95%, 9,2-11,1), rispettivamente (HR, 0,64; 95% IC, 0,47-0,88; P = 0,005).
I dati sulla sopravvivenza globale erano immaturi al momento dell’analisi, con solo il 29,4% degli eventi predeterminati raggiunti.
Risultati di sicurezza
In termini di sicurezza, “non sono stati osservati segnali di sicurezza imprevisti al di là del profilo di sicurezza stabilito per ogni singolo agente”, ha spiegato Zhang. “Come previsto, la combinazione di apatinib più gefitinib ha aumentato il rischio di eventi avversi [TEAE] rispetto al placebo più gefitinib. Circa il 50% dei pazienti del gruppo assegnato alla combinazione ha subito un’interruzione o una riduzione della dose”.
TEAE di grado 3 o superiori sono stati riportati nell’84,1% dei pazienti trattati nel braccio combinato contro il 37,7% dei pazienti nel braccio placebo. Per quanto riguarda l’interruzione e la riduzione della dose, i tassi sono stati del 59,9% e del 48,4% contro il 22,7% e il 4,5%, rispettivamente. Inoltre, l’interruzione del trattamento a causa dei TEAE è stata del 5,1% con l’associazione e del 3,2% con il placebo.
I TEAE di grado 3 o superiore, più comuni nel braccio apatinib sono stati ipertensione (46,5%), proteinuria (17,8%), aumento dell’alanina aminotransferasi (11,5%) e diminuzione del peso (11,5%). TEAE di grado 3 o superiore erano meno comuni nel braccio placebo. I più frequenti sono stati aumento dell’alanina aminotransferasi (10,4%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (3,2%), ipertensione (2,6%) e diarrea (1,3%).
Analisi esplorativa dei biomarcatori
Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito al basale e post-progressione ha fornito ulteriori indicatori di efficacia nei sottogruppi di pazienti. L’analisi dei biomarcatori al basale ha dimostrato un miglioramento della PFS nei pazienti con mutazione di TP53 trattati con la combinazione apatinib e gefitinib (HR, 0,56; IC al 95%, 0,31-1,01), rispetto a quelli senza tale mutazione (HR, 0,92; 0,50-1,67). Più specificamente, è stato osservato un beneficio in termini di PFS nei pazienti con mutazioni dell’esone 8 di TP53, con un HR di 0,24 (IC al 95%, 0,06-0,91) a favore del gruppo apatinib. L’HR è stato di 0,79 (IC al 95%, 0,41-1,52) nei pazienti senza la mutazione dell’esone 8.
“L’analisi dei sottogruppo, stratificati in base allo status della mutazione di p53 al basale, ha mostrato che l’HR per la PFS ha favorito il trattamento combinato per i pazienti con mutazione dell’esone 8 di p53…Tuttavia, a causa delle piccole dimensioni del campione [N = 18] questo beneficio dovrà essere ulteriormente confermato da uno studio clinico su larga scala”, ha detto Zhang. Sette pazienti nel braccio della combinazione avevano la mutazione dell’esone 8 di TP53 rispetto a 11 nel braccio placebo.
Un pattern di resistenza simile è stato osservato in entrambi i gruppi per quanto riguarda lo sviluppo della mutazione T790M. In totale, il 37,8% dei pazienti trattati con apatinib che hanno avuto una malattia progressiva era T790M-positivo, rispetto al 37,0% dei pazienti nel braccio placebo.
“Il ritardo nella comparsa di resistenza a EGFR-TKI rappresenta una sfida continua nel trattamento dell’NSCLC. Nonostante il beneficio di PFS osservato con gefitinib a seguito del fallimento della chemioterapia, la maggior parte dei soggetti sperimenta una progressione della malattia o una ricaduta entro 1 anno”, ha spiegato Zhang.
Apatinib, è una piccola molecola che fa parte degli inibitori delle tirosin chinasi multitarget, che inibisce selettivamente il VEGFR2. Gli investigatori dello studio ACTIVE hanno ipotizzato che il targeting simultaneo delle vie EGFR e VEGFR possa essere una strategia terapeutica fattibile per i pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR, in base ai risultati di studi preclinici che avevano dimostrato l’efficacia del doppio blocco nel ritardare l’insorgenza di resistenze alla terapia.
Apatinib è attualmente approvato in Cina per il trattamento di pazienti con carcinoma gastrico avanzato in seguito al fallimento della chemioterapia standard.
Zhang L. ACTIVE: apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706). ESMO Congress 2020; Abstract LBA50.