Sarcomi dei tessuti molli: la combinazione trabectidina-durvalumab mostra un’attività preliminare secondo lo studio di fase 1b TRAMUNE
La fattibilità del trattamento con trabectedina in combinazione con durvalumab come terapia dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STS) pretrattati, in stadio avanzato o metastatico, è stata dimostrata nello studio di fase 1b TRAMUNE, presentato al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2020.
Maud Toulmonde dell’Insitut Bergonie di Bordeaux, ha spiegato durante la presentazione che la ricerca preclinica suggerisce che l’attività della trabectedina può essere mediata in parte agendo sui macrofagi associati al tumore. Inoltre, gli inibitori di checkpoint immunitari, vale a dire gli agenti anti-PD-1/PD-L1, hanno già dimostrato attività in pazienti con STS, così come nel carcinoma ovarico. Questi risultati preclinici hanno fornito il razionale per l’utilizzo dell’agente chemioterapico trabectedina in combinazione con l’inibitore di PD-L1 durvalumab.
Lo studio TRAMUNE
In totale, 40 pazienti sono stati arruolati nelle fasi di aumento e di espansione della dose e valutati per gli endpoint principali di sicurezza e di efficacia preliminare, quest’ultima definita dalla risposta oggettiva al trattamento. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta oggettiva (ORR), il tasso di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi (PFS), la PFS secondo i criteri RECIST v1.1 e la sopravvivenza globale (OS). È stata anche effettuata un’analisi esplorativa dell’attività del biomarcatore immunitario su biopsie liquide.
Nella fase di aumento della dose, 9 pazienti sono stati valutati per la sicurezza. Il dosaggio della trabectedina è stato aumentato da 1 mg/m2 fino a 1,2 mg/m2 e poi a 1,5 mg/m2. Le coorti di espansione erano composte da 16 pazienti con STS e 15 con carcinoma ovarico. Trenta di questi pazienti sono stati valutati per la sicurezza e 14 pazienti per ogni coorte sono stati valutati per l’efficacia preliminare.
TRAMUNE è uno studio in corso, ma non è più in fase di reclutamento dei pazienti. I soggetti arruolati dovevano avere almeno 18 anni, con STS istologicamente confermato non resecabile o metastatico o carcinoma ovarico senza mutazioni di BRCA. Ai pazienti è stato anche richiesto di avere almeno una linea di terapia precedente costituita dalla chemioterapia a base di platino per il gruppo dei tumori ovarici e dalle antracicline per il gruppo STS. Infine, ai pazienti era richiesto di avere una malattia misurabile e progressiva secondo RECIST v1.1 e un’adeguata funzione ematologica, renale, metabolica ed epatica.
Le caratteristiche dei pazienti al basale includevano un’età mediana di 55 anni (range, 40-70) nella coorte di aumento del dosaggio e 57 anni (range, 25-75) nella coorte di espansione, per i pazienti con STS. La popolazione dei pazienti era prevalentemente femminile (68%) e includeva 7 donne nella coorte di aumento del dosaggio e 10 nella coorte di espansione del dosaggio. La maggior parte dei pazienti aveva un ECOG performance status di 0 (68%). In termini istologici, per i pazienti con STS, la coorte di aumento del dosaggio aveva un numero omogeneo di soggetti per ogni istologia, nella coorte di espansione del dosaggio, sei pazienti presentavano un leiomiosarcoma, otto avevano altri tipi di tumore STS e due soffrivano di liposarcoma dedifferenziato. I pazienti nella fase di aumento del dosaggio avevano ricevuto una mediana di tre linee di terapia precedenti e una linea precedente nella coorte di espansione del dosaggio.
Risultati di sicurezza
Solo un caso di tossicità dose-limitante è stato osservato nella fase di aumento del dosaggio. Si trattava di un caso di citolisi epatica di grado 4 ed è stato osservato l’ottavo giorno del ciclo 1. Il grado di tossicità è sceso successivamente al grado 2 dopo sette giorni e al grado 1 dopo 9 giorni. La fase di espansione della dose ha identificato la dose massima tollerata di trabectedina a 1,2 mg/m2 somministrata in tre ore, al giorno 1 di ogni ciclo e 1120 mg di durvalumab al giorno 2 ogni 3 settimane.
La maggior parte degli eventi avversi (AE) che i pazienti hanno sperimentato nella fase di espansione della dose era di grado 1 o 2. I più comuni erano stanchezza, disturbi gastrointestinali e tossicità biologica come citopenia e citolisi epatica. In questa coorte sono stati osservati anche cinque AE gravi, che includevano infezione da dispositivo di infusione di grado 3 osservata in un paziente, disfunzione cardiaca di grado 3 in un soggetto, un caso di neutropenia di grado 4 e due di la citolisi epatica di grado 4.
Gli eventi avversi di grado 1/2 nelle coorti di espansione del dosaggio sono stati coerenti con quelli osservati nella fase di aumento del dosaggio. Gli AE gravi, tuttavia, si sono verificati nel 37% dei pazienti e hanno incluso polmonite di grado 3 in un paziente, disfunzioni cardiache di grado 2/3 in due soggetti, neutropenia di grado 4 in cinque, citolisi epatica di grado 4 in uno e aplasia febbrile di grado 5 in due pazienti.
Risultati di efficacia
In termini di efficacia valutata nella coorte di espansione della dose in pazienti con STS, si è verificato un restringimento tumorale in sei pazienti (43%), che ha portato a una risposta parziale al trattamento. L’ORR è stato del 7,1% (IC al 95%, 0,2%-33,9%). Il 57% dei pazienti aveva una malattia stabile durante il trattamento con trabectedina più durvalumab e il 29% aveva una malattia in progressione. Solo un paziente non era valutabile per la risposta.
Con un follow-up mediano di 10,7 mesi (IC al 95%, 3,1-13,5), il tasso di PFS a 6 mesi era del 28,6% (8,4%-58,1%). La PFS mediana era di 2,3 mesi (0,8-10,8).
Venti pazienti con STS sono stati inclusi nell’analisi esplorativa sull’espressione dei biomarcatori. I risultati hanno mostrato che tre soggetti avevano un’espressione di PD-L1 superiore allo 0%. Quando è stata effettuata la co-colorazione del CD163 e del CD8, gli sperimentatori hanno osservato tre gruppi di marcatori. I cluster identificati non sono stati però correlati alla riduzione del volume del tumore. In particolare, due pazienti i cui tumori avevano un’espressione elevata di CD163 hanno mostrato la maggiore progressione della malattia.
Toulmonde e colleghi hanno osservato che CD8 e CD163 erano correlati con la densità cellulare e con la PFS. Nei tumori con CD8 <13 cellule/mm2, la PFS era di 1,7 mesi (0,0-5,0) e nei tumori con CD8 ≥13 cellule/mm2, la PFS era di 5,2 mesi (0,8-20,2; log-rank P = 0,183). Nei tumori con espressione di CD163, quelli con <442 cellule/mm2 avevano una PFS di 4,9 mesi (0,0-NA) e quelli con ≥442 cellule/mm2 avevano una PFS di 2,3 mesi (0,0-7,7; log-rank P = 0,289).
Considerando il disegno dello studio, che richiedeva almeno una risposta obiettiva a trabectedina più durvalumab affinché il regime fosse considerato attivo nelle pazienti con STS o cancro ovarico, la sperimentazione è risultata complessivamente positiva.
Riferimenti
Toulmonde et al. TRAMUNE, a phase Ib study combining trabectedin and durvalumab, results of the expansion cohort in patients with advanced pretreated soft tissue sarcomas. 2020 ESMO Congress; Abstract LBA67.