Farmaci agnostici decisivi nella lotta ai tumori per 8 oncologi su 10: molecole “jolly” con ancora troppo scarso supporto di team multidisciplinari
I farmaci agnostici aprono la nuova era dell’oncologia di precisione. Il 78% degli oncologi ritiene che possano costituire il fulcro della moderna lotta contro il cancro. Sono molecole “jolly”, perché colpiscono in maniera selettiva alcune mutazioni genetiche, indipendentemente dall’organo interessato dalla malattia. L’accessibilità ai test agnostici, indispensabili per adottare la giusta decisione sulla terapia, è buona, infatti la maggioranza degli specialisti ha a disposizione un laboratorio di biologia molecolare o anatomia patologica per l’esecuzione degli esami (46,4% nell’ospedale in cui lavora e 42,2% in un centro di riferimento limitrofo). Tutti gli oncologi ritengono che sia giunto il momento di applicare nella pratica clinica i Molecular Tumor Board (per il 47,6% in tutte le patologie, per il 51,8% in alcune patologie selezionate). Ma solo il 13% può contare sulla presenza di questi team multidisciplinari nella propria struttura, indispensabili per supportare il clinico nell’interpretazione dei test molecolari e per scegliere la terapia migliore. Sono i dati principali del sondaggio condotto dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) relativo al livello di conoscenza sui test genomici, parte di una campagna nazionale promossa dalla società scientifica con il sostegno non condizionato di Bayer.
“Il modello istologico, finora, ha governato la ricerca clinica in oncologia, le decisioni regolatorie e la pratica clinica – spiega Giordano Beretta, Presidente Nazionale AIOM e Responsabile Oncologia Medica Humanitas Gavazzeni di Bergamo -. Nel modello istologico, il punto di partenza è rappresentato dalla localizzazione del tumore, a cui seguono l’esame istologico, la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica. La recente approvazione di molecole con indicazione agnostica sta portando all’affermazione di un nuovo modello, definito mutazionale. Si tratta di una vera e propria rivoluzione scientifica e culturale, destinata a condurci lontano da un’oncologia pensata attraverso gli organi colpiti o l’istologia. Il punto chiave del nuovo processo è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall’individuazione delle mutazioni che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie, definite ‘driver’. Da qui deriva la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore”.
“È ottimo il livello di conoscenza degli oncologi sulle nuove armi. Il 95% conosce la definizione di indicazione agnostica, vale a dire che ‘il farmaco è indicato a prescindere dall’istotipo tumorale e sulla base dell’individuazione di uno specifico biomarcatore’ – afferma Antonio Russo, Membro Direttivo Nazionale AIOM e Ordinario di Oncologia Medica, DICHIRONS – Università degli Studi di Palermo -. Il 59,6% degli oncologi ha usato un test agnostico nella pratica clinica, in particolare per i tumori dell’apparato gastroenterico (58,8%) e del polmone (57,8%). Seguono sarcomi (20,6%), tumori urologici (11,8%), ginecologici (18,6%), mammari (16,7%) e del distretto cervico-facciale (5,9%). Oltre 4 specialisti su 5 (82,5%) ritengono che il principale vantaggio di un farmaco agnostico sia la specifica associazione con una particolare mutazione molecolare e le tecniche di sequenziamento genico di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) sono considerate di gran lunga le più adatte per l’esecuzione di un test agnostico (88,6%)”.
“Il ruolo del patologo è fondamentale nell’inquadramento delle patologie oncologiche – sottolinea Antonio Marchetti, ordinario di anatomia patologica e Direttore del Centro di Medicina Molecolare Predittiva dell’Università di Chieti -, dalla definizione prognostica (tumore benigno o maligno), alla caratterizzazione immunofenotipica con anticorpi specifici per diversi antigeni che caratterizzano alcune forme tumorali permettendo di inquadrarle perfettamente, fino alla caratterizzazione molecolare sia con metodiche in situ (direttamente su sezioni di tessuto) che non in situ su acidi nucleici estratti dalle cellule tumorali. Questa caratterizzazione è cruciale nella medicina di precisione. Si individua una alterazione molecolare ‘driver’, indispensabile per la crescita neoplastica, e la si tratta con farmaci specifici che portano la cellula tumorale, portatrice dell’alterazione, a morire rapidamente. In prospettiva, è importante promuovere la diffusione delle tecniche di sequenziamento massivo parallelo in centri di eccellenza diagnostica, che permettano la centralizzazione dei test, analisi molecolari sempre più complete e accurate con una riduzione dei costi”.
AIOM, SIAPEC-IAP (Società Italiana di Anatomia Patologica e di Citologia Diagnostica), SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica) e SIF (Società Italiana di Farmacologia) hanno stilato le “Raccomandazioni 2020 sui Farmaci Agnostici”.
“L’Italia è al vertice a livello europeo nell’oncologia di precisione, proprio grazie alla rete nazionale per i test bio-molecolari istituita da AIOM e SIAPEC-IAP – spiega Anna Sapino, Presidente SIAPEC-IAP -. In alcuni sottotipi tumorali sono state individuate peculiari alterazioni genetico-molecolari che rappresentano non solo la causa della neoplasia, ma anche i punti deboli che possono essere attaccati con specifiche armi terapeutiche. Queste alterazioni, chiamate biomarcatori o marcatori biologici, permettono di indirizzare verso i trattamenti ‘personalizzati’. Gli studi molecolari, soprattutto sui tumori avanzati, hanno tuttavia dimostrato la presenza di alterazioni molecolari ‘inaspettate’ per il tipo di tumore in esame. Queste ‘alterazioni’ possono essere bersaglio di molecole agnostiche, quindi di farmaci non disegnati a priori per una determinata neoplasia, ma che potrebbero essere le molecole ‘giuste’ per quel caratteristico profilo molecolare. Tra i vari biomarcatori, il deficit di riparazione (dMMR) e l’alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) sembrano essere in grado di identificare i pazienti che rispondono all’immunoterapia, indipendentemente dalla sede e dal tipo di tumore”. “Dall’altro lato – continua il Prof. Russo -, le fusioni di NTRK costituiscono uno degli esempi più paradigmatici di alterazione genetica, ‘driver’ e potenziale bersaglio farmacologico, trasversale a multiple istologie tumorali. L’inibizione di NTRK si è dimostrata altamente efficace, portando a risposte durature, che sono state osservate indipendentemente dall’età del paziente e dal tessuto tumorale, e bloccando l’azione delle proteine TRK, che favoriscono la diffusione e la crescita della neoplasia. L’identificazione dei tumori portatori di questi riarrangiamenti genici è fondamentale per la selezione dei pazienti che possono beneficiare del trattamento con farmaci antitumorali, appartenenti alla famiglia degli inibitori della tirosin-chinasi. All’orizzonte si stanno già profilando altri marcatori agnostici, ad esempio il cosiddetto carico mutazionale del tumore (tumor mutational burden, TMB), che potrebbe aiutare a predire la risposta all’immunoterapia. Secondo gli oncologi, l’elenco è destinato ad ampliarsi: circa 2 terzi infatti ritengono che BRCA, KRAS, BRAF e MET siano alterazioni candidate ad allungare la lista dei test agnostici”.
“L’accesso dei pazienti alle terapie con farmaci agnostici inizia con l’esecuzione di un test di profilazione genomica, prosegue con l’interpretazione dei dati per arrivare alla scelta terapeutica – concludono Giordano Beretta e Anna Sapino -. Un elemento centrale di questo modello organizzativo è rappresentato dai Molecular Tumor Board (MTB), team multidisciplinari (formati da oncologi, genetisti, patologi molecolari, radiologi, bioinformatici e altre figure professionali), disegnati per colmare l’enorme disparità tra conoscenza clinica e potenzialità della diagnostica molecolare nella pratica oncologica. Il compito principale del MTB è l’interpretazione del profilo genomico di una neoplasia e la raccomandazione della migliore terapia. Il MTB ha un approccio agnostico rispetto all’origine anatomica dei vari tipi tumorali e svolge un ruolo complementare a quello degli attuali Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) e Disease Management Teams (DMT), centrati invece su specifiche patologie. In Italia sono operativi solo una decina di MTB. È importante che vengano implementati e inclusi all’interno delle Reti oncologiche regionali, per consentire il completo sviluppo dell’oncologia di precisione”.