Episodi OFF del Parkinson: sviluppata l’apomorfina in striscia sublinguale utilizzabile dal paziente al bisogno
Un film sublinguale di apomorfina (prodotto da Sunovion Pharmaceuticals) si è dimostrato stato efficace e generalmente sicuro e ben tollerato per il trattamento al bisogno degli episodi OFF nella malattia di Parkinson (PD), come ha dimostrato il follow-up a lungo termine di uno studio di fase 3 I cui risultati sono stati esposti al 23° International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorder Society (MSD Virtual Congress 2020).
Oltre ai consueti effetti avversi dell’apomorfina, il film sublinguale è stato associato a più effetti avversi orali rispetto a quelli osservati con il farmaco iniettabile. Tuttavia, può avere alcuni vantaggi rispetto alle iniezioni sottocutanee in termini di somministrazione durante gli episodi di OFF. Per esempio, la nuova formulazione è più conveniente che portare con sè un’iniezione. Viene fornita in una piccola confezione a strappo contenente una striscia di farmaco che il paziente posiziona sotto la lingua.
«Quando un paziente è in stato OFF, a seconda di quanto è OFF, potrebbe avere un po’ di difficoltà nell’aprire la confezione, ma chiunque può aprirla per loro» ha detto l’autore principale dello studio Rajesh Pahwa, professore di neurologia e capo della divisione Parkinson e disturbi del movimento presso l’Università del Kansas Medical Center di Kansas City. «D’altra parte, con la formulazione sottocutanea, I pazienti devono fare l’iniezione da soli e uno sconosciuto o un estraneo non sarà in grado di aiutarli».
Verificate sicurezza e tollerabilità long-term oltre a durata del beneficio
Gli obiettivi di questo follow-up in aperto di 48 settimane erano di aggiungere nuovi pazienti per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine e per vedere se il beneficio continuato da un precedente studio in doppio cieco di 12 settimane era ancora presente a 1 anno nei pazienti dello studio precedente.
Questo studio multicentrico (NCT02542696) includeva pazienti “rollover” (n = 78 per sicurezza; n = 70 per efficacia) dal precedente studio di fase 2/3 in doppio cieco, nonché nuovi pazienti senza precedente esposizione al film sublinguale di apomorfina (n = 347 per sicurezza; n = 275 per efficacia).
Nuovi pazienti hanno manifestato uno o più episodi OFF al giorno con un tempo OFF giornaliero =/> 2 ore al giorno mentre erano in trattamento con dosi stabili di levodopa-carbidopa. Tutti avevano risposte clinicamente significative alla levodopa-carbidopa e sono stati giudicati dallo sperimentatore come Stadio 1-3 in base alla scala di Hoehn e Yahr modificata durante i periodi ON.
I pazienti rollover hanno completato lo studio precedente e da allora non hanno subito grandi cambiamenti in termini di farmaci anti-Parkinson. Cancro alla bocca o piaghe erano criteri di esclusione per entrambi i gruppi. Nuovi soggetti non avrebbero potuto ricevere apomorfina sottocutanea entro 7 giorni da una visita di screening.
I dati demografici e le caratteristiche basali dei gruppi nuovi e di rollover erano simili (circa 64 anni, 65%-71% maschi; 96% bianchi, 8,3-9,6 anni dalla diagnosi, 3,9-4,1 episodi OFF al giorno e dose giornaliera media totale di levodopa da 1120 a 1478 mg).
Valutando solo il gruppo di nuovi pazienti, i ricercatori hanno riferito che l’80% aveva un punteggio di Hoehn e Yahr di 2 o 2,5 quando si trovavano nello stato ON e una punteggio pre-dose alla Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Part III di 41,8.
All’inizio di questo studio, i pazienti in periodo OFF hanno ricevuto dosi titolate da 10 a 35 mg di apomorfina sublinguale con incrementi di 5 mg durante le visite ambulatoriali sequenziali fino a quando hanno raggiunto un ON pieno tollerabile entro 45 minuti dalla dose.
Sono quindi entrati in una fase di sicurezza ed efficacia di 48 settimane, durante la quale hanno auto-somministrato il farmaco a casa fino a 5 volte al giorno per episodi OFF con un minimo di 2 ore tra le dosi. I ricercatori potevano aggiustare le dosi per sicurezza o mancanza di efficacia. Due terzi dei nuovi pazienti e tre quarti dei rollover hanno ricevuto dosi comprese tra 10 e 20 mg. La dose più alta nello studio di 35 mg è stata utilizzata solo dall’8%-9% dei pazienti, ma la dose più alta approvata e commercializzata è di 30 mg.
L’inizio dell’efficacia è stato raggiunto 15 minuti dopo la somministrazione della dose sia nei pazienti nuovi che in quelli rollover e l’efficacia massima si è verificata entro 30 minuti. I risultati erano molto simili a 24, 36 e 48 settimane. I ricercatori non hanno eseguito analisi statistiche.
Nelle settimane 1, 12, 24, 36 e 48 dello studio, il 77%-92% dei nuovi pazienti e il 65%-77% dei pazienti rollover si sono auto-dichiarati completamente ON entro 30 minuti. «I benefici a lungo termine vengono mantenuti per un anno per quanto riguarda la velocità di insorgenza e la durata» ha detto Pahwa.
Eventi avversi da lievi a moderati
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono verificati in circa la metà dei gruppi di pazienti nuovi e dei rollover nella fase di titolazione e nel 71%-81% dei pazienti durante la fase di sicurezza a lungo termine. Quasi tutti erano di gravità da lieve a moderata.
Un gran numero di partecipanti si è ritirato da questa fase di sicurezza a lungo termine a causa di eventi avversi: 90 (33%) dei nuovi iscritti arruolati e 16 (23%) dei pazienti rollover. Solo il 4% si è ritirato per mancanza di efficacia, tutti nel nuovo gruppo di iscritti. Poiché la formulazione sublinguale viene somministrata sotto la lingua, i pazienti in quel gruppo hanno avuto più effetti collaterali orali, ha detto Pahwa. Altrimenti, «gli effetti collaterali erano molto simili al rilascio sottocutaneo».
I TEAE specifici per l’apomorfina sublinguale includevano eritema della mucosa orale, gonfiore delle labbra o della lingua e ulcerazione della bocca (6%-7% dei pazienti ciascuno). Si sono verificati meno frequentemente glossodinia, candidosi orale, stomatite e ulcerazione della lingua (2% ciascuna). Questi erano in aggiunta agli eventi avversi tipici dell’apomorfina sottocutanea, che sono nausea, cadute, capogiri, sonnolenza, discinesia, sincope e sbadigli.
Non ci sono confronti diretti tra somministrazione sublinguale e sottocutanea di apomorfina. In base all’esperienza, però, Pahwa ha detto: «con il sottocutaneo si ha un inizio di azione leggermente più veloce rispetto al sublinguale. Tuttavia, quest’ultimo ha una durata di beneficio leggermente più lunga». Ha quindi ipotizzato che i pazienti potrebbero preferire l’uso di un’iniezione per un beneficio più rapido o di una sublinguale per un beneficio leggermente più lungo.
Opzione utile per chi non raggiunge la clinica
Per le persone con PD più avanzata «di solito c’è un caregiver che sta iniettando qualcuno in un periodo OFF, al contrario della formulazione sublinguale, che sembra un modo molto più semplice di somministrare un farmaco, soprattutto per le persone con fluttuazioni motorie» ha osservato Ray Dorsey, professore di neurologia presso l’Università di Rochester, New York.
Dorsey ha rilevato che gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione prematura dello studio «riguardano la tollerabilità complessiva del farmaco, che sarà anche determinata nella pratica clinica, e probabilmente influenzerà la sua utilità complessiva».
Tuttavia, ha aggiunto, più opzioni terapeutiche sono benvenute poiché «il numero di persone con PD in stadio avanzato crescerà in modo sostanziale. Quindi disporre di terapie che aiutano le persone con PD più avanzata, molte delle quali non raggiungono la clinica, saranno sempre più importanti».