Scompenso cardiaco: nuovi dati su empagliflozin


I nuovi risultati di empagliflozin hanno dimostrato un miglioramento degli esiti cardio-renali in adulti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta

Scompenso cardiaco, empagliflozin protegge il cuore e anche il rene indipendentemente dal diabete: è il risultato dello studio "EMPEROR-Reduced"

I risultati di una nuova sottoanalisi esplorativa prespecificata dello studio di fase III EMPEROR-Reduced hanno mostrato che empagliflozin ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari e renali negli adulti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta – con o senza diabete – indipendentemente dallo stato di malattia renale cronica al basale. Boehringer Ingelheim e Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) hanno presentato questi risultati all’American Society of Nephrology Kidney Week 2020 ed i dati sono stati pubblicati  su Circulation.1

“Singolarmente, lo scompenso cardiaco e la malattia renale cronica sono associate ad un aumento del rischio di ricovero e di mortalità precoce per cause cardiovascolari. La presenza di una di queste condizioni spesso accelera l’insorgenza e la progressione dell’altra, aumentando ulteriormente questo rischio e portando a prognosi più sfavorevoli”, ha affermato Faiez Zannad, MD, Ph.D., Clinical investigator del programma EMPEROR ed Emeritus Professor of Therapeutics presso l’Università della Lorena, Francia. “Nello studio EMPEROR-Reduced, empagliflozin ha dimostrato un’importante riduzione del rischio in termini di endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, rallentando al contempo il declino della funzione renale, negli adulti con scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione, con o senza malattia renale cronica. Questa è una notizia promettente per il crescente numero di adulti affetti da scompenso cardiaco e malattia renale cronica”.

Come indicato in precedenza, EMPEROR-Reduced ha dimostrato che empagliflozin ha ridotto il rischio relativo dell’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco del 25% e di ricoveri e successive ri-ospedalizzazioni per scompenso cardiaco del 30%, ha inoltre rallentato il declino dell’eGFR, una misura della funzionalità renale, in adulti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, con o senza diabete.[ii] Un’ulteriore analisi esplorativa ha mostrato che empagliflozin ha ridotto del 50% il rischio relativo di endpoint renale composito, che includeva la malattia renale allo stadio terminale ed una importante perdita della funzionalità renale.[1] In questa nuova analisi, questi benefici sono stati coerentemente  osservati in sottogruppi di pazienti con o senza malattia renale cronica al basale, compresi pazienti con grave insufficienza renale.1 In tutte le coorti di pazienti che hanno partecipato allo studio EMPEROR-Reduced, il profilo di sicurezza di empagliflozin si è confermato in linea con quanto già noto.2

“L’interazione tra scompenso cardiaco e malattia renale cronica è ben nota, tuttavia è necessaria una maggiore comprensione di come possiamo trattare queste condizioni interconnesse”, ha affermato Waheed Jamal, M.D., Corporate Vice President and Head of CardioMetabolic Medicine di Boehringer Ingelheim. “Questi nuovi dati dimostrano i benefici di una gestione olistica delle condizioni cardio-renali-metaboliche, offrendo la possibilità di migliorare la vita di milioni di persone in tutto il mondo”.

“Lo scompenso cardiaco e la malattia renale cronica sono malattie comuni e potenzialmente fatali che necessitano di opzioni terapeutiche innovative. Il programma di sviluppo clinico EMPOWER, che comprende i nostri studi clinici EMPEROR-Preserved ed EMPA-KIDNEY, attualmente in corso, valuta il ruolo potenziale che empagliflozin può svolgere nel migliorare gli outcome per le persone con queste patologie”, ha affermato Jeff Emmick, MD, Ph.D., Vice President, Product Development di Lilly. “Le nuove scoperte di EMPEROR-Reduced ci aiuteranno a raggiungere il nostro obiettivo di ridefinire le opzioni terapeutiche con cui vengono trattati i pazienti che vivono con queste condizioni”.

Nel marzo 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso l’indicazione Fast Track a empagliflozin per il trattamento della malattia renale cronica, dimostrando l’urgente necessità di nuove opzioni di trattamento per le persone che convivono con tale patologia.[iii] Questa indicazione riguarda lo studio EMPA-KIDNEY in corso, che valuta l’effetto di empagliflozin sulla progressione della malattia renale e sul verificarsi di mortalità cardiovascolare negli adulti con malattia renale cronica accertata, con o senza diabete. I risultati dell’EMPA-KIDNEY sono attesi nel 2022.[iv]

La FDA ha anche concesso l’indicazione Fast Track nel giugno 2019 a empagliflozin per la riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco nelle persone con scompenso cardiaco.[v] Questa indicazione viene valutata per il programma EMPEROR, che comprende gli studi clinici EMPEROR-Reduced ed EMPEROR-Preserved. EMPEROR-Preserved valuta l’effetto di empagliflozin sulla mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco in adulti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata,[vi] un ambito che attualmente non dispone di opzioni terapeutiche approvate. I risultati di EMPEROR-Preserved sono attesi nel 2021. Empagliflozin non è attualmente indicato per il trattamento dello scompenso cardiaco.

Gli studi EMPEROR ed EMPA-KIDNEY fanno parte del programma di studi clinici EMPOWER, il più ampio e completo sugli inibitori SGLT2, che valuta l’impatto di empagliflozin sulla vita delle persone con condizioni cardio-renali-metaboliche.

Gli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco6,7
Gli studi sullo scompen EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) sono due studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, che indagano l’effetto di empagliflozin somministrato una volta al giorno rispetto al placebo, in adulti con scompenso cardiacocon frazione di eiezione conservata o ridotta*, sia con che senza diabete, che ricevono l’attuale standard di cura:

  • EMPEROR-Reduced [NCT03057977] ha studiato la sicurezza e l’efficacia di empagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco cronico a ridotta frazione di eiezione (HFrEF).

o Endpoint primario: tempo al primo evento di mortalità cardiovascolare o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca.

o Numero di pazienti: 3,730

o Completamento: 2020

  • EMPEROR-Preserved [NCT03057951] indaga la sicurezza e l’efficacia di empagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco  cronico con frazione di eiezione conservata (HFpEF).

o Endpoint primario: tempo fino al primo evento di morte cardiovascolare o ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco[Time Frame: fino a 38 mesi].

o Numero di pazienti previsto: circa 5.990

o Completamento previsto: 2021

* La frazione di eiezione

La frazione di eiezione è una misura della percentuale di sangue che il ventricolo sinistro pompa ad ogni contrazione.[vii] Quando il cuore si rilassa, il ventricolo si riempie di sangue.

  • HFrEF si verifica quando il muscolo cardiaco non si contrae in modo efficace, e meno sangue viene pompato nel corpo rispetto ad un cuore normalmente funzionante.8
  • HFpEF si verifica quando il muscolo cardiaco si contrae normalmente, ma il ventricolo non si riempie abbastanza di sangue, facendo entrare nel cuore meno sangue rispetto a un cuore normalmente funzionante.8

Il programma EMPOWER

L’Alleanza ha sviluppato il programma EMPOWER per esplorare l’impatto di empagliflozin sui principali esiti clinici cardiovascolari e renali in uno spettro di condizioni cardio-renali-metaboliche. Le condizioni cardio-renali-metaboliche sono la principale causa di mortalità a livello mondiale e provocano fino a 20 milioni di decessi all’anno.[viii]

Attraverso il programma EMPOWER, Boehringer Ingelheim e Lilly stanno lavorando per migliorare la conoscenza di questi sistemi interconnessi e sviluppare soluzioni che offrano benefici integrati e multi-organo.

Composto da nove studi, tra cui studi clinici e uno studio real-world evidence, il programma EMPOWER rafforza l’impegno a lungo termine dell’Alleanza per migliorare la prognosi delle persone che vivono con condizioni cardio-renali-metaboliche. Con più di 27.000 adulti arruolati in tutto il mondo, è uno dei programmi clinici più ampi e più completi per un inibitore SGLT2, fino ad oggi.

Il programma di sviluppo comprende:

  • EMPEROR-Reduced, in pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione ridotta per ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. 7
  • EMPEROR-Preserved, in pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione conservata per ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. 6
  • EMPULSE, in pazienti adulti ospedalizzati per scompenso cardiaco acuto per migliorare gli outcome clinici e quelli riferiti dai pazienti.[ix]
  • EMPACT-MI, per valutare tutte le cause di mortalità e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco negli adulti con e senza diabete di tipo 2 che hanno avuto un infarto miocardico acuto, con l’obiettivo di prevenire l’  e migliorare gli esiti.[x]
  • EMPA-KIDNEY, nei pazienti adulti con malattie renali croniche accertate per ridurre la progressione delle malattie renali e l’insorgenza di morte cardiovascolare.4
  • EMPERIAL-Reduced, nei pazienti adulti con scompenso cardiacocronica con frazione di eiezione ridotta per valutare la capacità funzionale e gli esiti riportati dal paziente.[xi]
  • EMPERIAL-Preserved, nei pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione preservata per valutare la capacità funzionale e gli esiti dichiarati dal paziente.[xii]
  • EMPA-REG OUTCOME, nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari accertate per prevenire i principali eventi cardiovascolari avversi, compresa la mortalità cardiovascolare.[xiii]
  • EMPRISE, uno studio non interventistico sull’efficacia, la sicurezza, l’utilizzo dell’assistenza sanitaria e il costo delle cure con empagliflozin nella pratica clinica di routine nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 in tutto il continuum di rischio cardiovascolare.[xiv],[xv]

Lo scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco è una condizione progressiva, debilitante e potenzialmente fatale che si verifica quando il cuore non può fornire una circolazione adeguata per soddisfare le esigenze del corpo di sangue ossigenato o che, per ottenerla, genera un aumento del volume di sangue che porta ad accumulo di liquidi (congestione) nei polmoni e nei tessuti periferici. [xvi] Si tratta di una condizione diffusa che colpisce 60 milioni di persone in tutto il mondo e che dovrebbe aumentare con l’invecchiamento della popolazione. [xvii] Lo scompenso cardiaco è molto diffuso nelle persone con diabete, tuttavia, circa la metà di tutte le persone con scompenso cardiaconon ha il diabete.18,[xviii]

Il programma empagliflozin per lo scompenso cardiaco è

stato avviato sulla base dei dati dello studio EMPA-REG OUTCOME®, che ha valutato l’effetto di empagliflozin (10 mg o 25 mg una volta al giorno) negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata in aggiunta allo standard di cura, rispetto al placebo.14

Le condizioni Cardio-Renali-Metaboliche
Boehringer Ingelheim e Lilly sono impegnate a trasformare l’assistenza per le persone con condizioni cardio-renali-metaboliche, un gruppo di disturbi interconnessi che colpiscono più di un miliardo di persone in tutto il mondo e sono una delle principali cause di morte.9

I sistemi cardiovascolare, renale e metabolico sono interconnessi tra loro e condividono molti degli stessi fattori di rischio e pathway lungo il continuum della malattia. Una disfunzione in uno di questi sistemi può accelerare l’insorgenza di altre, con conseguente progressione di malattie interconnesse come il diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, insufficienza cardiaca, e malattie renali, che a loro volta portano ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare. Al contrario, migliorare la salute di uno dei sistemi può portare ad effetti positivi in tutti gli altri.[xix],[xx]

Attraverso la nostra ricerca e i nostri trattamenti, miriamo ad aiutare quante più persone a proteggere la loro salute, a ristabilire l’equilibrio tra i sistemi cardio-renale-metabolico interconnessi e a ridurre il rischio di gravi complicanze. Come parte del nostro impegno nei confronti di coloro la cui salute è compromessa da condizioni cardio-renali-metaboliche, continueremo ad adottare un approccio multidisciplinare nei confronti dell’assistenza e focalizzare le nostre risorse sul colmare le lacune terapeutiche.

Informazioni su Empagliflozin
Empagliflozin è un inibitore orale, con somministrazione unica giornaliera, altamente selettivo del cotrasportatore sodio glucosio di tipo 2(SGLT2) e il primo farmaco per il diabete di tipo 2 che include dati sulla riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare nella sua etichetta in diversi paesi.[xxi],[xxii],[xxiii]

L’inibizione di SGLT2 con empagliflozin nelle persone con diabete di tipo 2 e livelli elevati di zucchero nel sangue impedisce che lo zucchero venga riassorbito dai reni, portando all’escrezione di zucchero in eccesso nelle urine. Inoltre, l’avvio di empagliflozin impedisce anche il riassorbimento del sale, portando ad una maggiore escrezione di sale dal corpo e riducendo il carico di liquidi del sistema dei vasi sanguigni del corpo (cioè volume intravascolare). Empagliflozin induce cambiamenti nel metabolismo dello zucchero, del sale e dell’acqua nel corpo che possono contribuire alla riduzione della morte cardiovascolare osservata nello studio EMPA-REG OUTCOME®[xxiv].

Informazioni su Boehringer Ingelheim ed Eli Lilly and Company

A gennaio 2011, Boehringer Ingelheim e Eli Lilly and Company hanno annunciato la loro alleanza in diabetologia per lo sviluppo di farmaci in alcune delle principali classi farmacologiche in questo ambito. A seconda dei Paesi, le due aziende promuovono congiuntamente o separatamente le molecole con cui ciascuna di esse contribuisce all’alleanza. L’alleanza sfrutta i rispettivi punti di forza delle due aziende farmaceutiche, che sono fra le maggiori a livello mondiale, e ne dimostra l’impegno a realizzare terapie e la dedizione a rispondere ai bisogni dei pazienti. Unendo le forze, le due aziende dimostrano il loro impegno, non solo per la cura delle persone con diabete, ma anche per studiare il potenziale per affrontare le aree con bisogni clinici insoddisfatti. Sono stati avviati studi clinici per valutare l’impatto di empagliflozin su persone che convivono con scompenso cardiacoo malattia renale cronica.

[1]Composite exploratory endpoint included chronic dialysis or renal transplant or sustained reduction of  ≥40% in eGFR (CKD-EPI) or a sustained eGFR <15 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR ≥30) or sustained eGFR <10 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2).

[i]Composite exploratory endpoint included chronic dialysis or renal transplant or sustained reduction of  ≥40% in eGFR (CKD-EPI) or a sustained eGFR <15 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR ≥30) or sustained eGFR <10 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2).

Bibliografia

[i] Zannad F, et al. Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights from the EMPEROR-Reduced trial. Presented at the American Society of Nephrology Kidney Week 2020.

[ii] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190.

[iii] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-chronic-kidney-disease. Accessed October 2020.

[iv] ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed October 2020.

[v] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2019. Accessed October 2020.

[vi] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed October 2020.

[vii] American Heart Association. Ejection Fraction Heart Failure Measurement. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/diagnosing-heart-failure/ejection-fraction-heart-failure-measurement. Accessed: August 2020.

[viii] GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459–544.

[ix] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed October 2020.

[x] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi. Accessed October 2020.

[xi] ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419. Accessed October 2020.

[xii] ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, in patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406. Accessed October 2020.

[xiii] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28.

[xiv] Kim DJ, Sheu WH-H, Seino Y, et al. Cardiovascular Effectiveness and Safety of Empagliflozin in Routine Care in East Asia: Results from the EMPRISE study. Presented at IDF Congress 2019. 2-6 December 2019, Busan, Korea.

[xv] Patorno E, Pawar A, Franklin J, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care: a first analysis from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) Trial. Circulation. 2019;139:2822-30.

[xvi] American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: August 2020.

[xvii] GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858.

[xviii] Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368–75.

[xix] Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J. 2010;31(6):703–11.

[xx] Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al. Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903.

[xxi] Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020.

[xxii] Jardiance® (empagliflozin) tablets. European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed October 2020.

[xxiii] Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[xxiv] Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215–25.