Costipazione indotta da oppioidi: naloxegol efficace in pazienti oncologici secondo uno studio osservazionale pubblicato su BMJ Supportive e Palliative Care
Il naloxegol è efficace nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti con cancro con una risposta inadeguata ai lassativi. È quanto mostra uno studio osservazionale pubblicato su BMJ Supportive e Palliative Care che ha evidenziato miglioramenti anche nella consistenza delle feci, dolore, sintomatologia relativa alla costipazione e qualità della vita. Questi risultati sono in linea con quanto suggeriscono le ultime linee guida internazionali che suggeriscono l’utilizzo di questo farmaco in pazienti con inadeguata risposta ai lassativi recepito anche dall’AIFA con l’aggiornamento recente della Nota 90 relativo alla sua rimborsabilità.
La costipazione indotta da oppioidi (OIC) è uno degli effetti collaterali più comuni dell’uso di oppioidi per il trattamento del dolore; colpisce il 15% -90% di tutti i pazienti con dolore non da cancro e fino al 63% di tutti i pazienti con cancro. È un problema che persiste per tutta la durata del trattamento con gli oppioidi e spesso misure dietetiche e lassativi non sono efficaci tanto che in alcuni casi i pazienti decidono di interrompere il trattamento farmacologico con conseguente inadeguato controllo del dolore.
Spesso neanche la riduzione della dose di oppioidi è efficace per lenire questo effetto; è stato infatti dimostrato che la dose a cui si verifica di solito la stitichezza è circa quattro volte inferiore alla dose necessaria per produrre un effetto analgesico.
E’ infine importante ricordare che la costipazione può cronicizzare con il conseguente rischio di emorroidi, ragadi rettali, ostruzione intestinale che può portare alla rottura del colon e, in casi estremi, al decesso.
Linee guida internazionali e aggiornamento nota 90
Non era stata stabilita alcuna definizione medica di OIC prima della presentazione dei criteri Roma IV, dove l’OIC è apparso come una nuova categoria.
Negli ultimi anni sono state pubblicate diverse linee guida di Società Scientifiche quali Spanish Society of Medical Oncology, European Society for Medical Oncology, American Gastroenterological Association sull’utilizzo dei lassativi e in generale sulla gestione della OIC.
Lo scorso anno un gruppo di esperti europei ha pubblicato un documento di consenso sulla fisiopatologia e sulla gestione dell’OIC, raccomandando il trattamento con naloxegol in pazienti con inadeguata risposta ai lassativi. Questo punto è riportato anche nell’aggiornamento alla nota 90 pubblicato sulla Gazzetta ufficiale lo scorso 30 aprile con un grado di raccomandazione forte e con un livello delle evidenze moderato secondo il metodo GRADE.
La nota 90 prevede la prescrizione a carico del SSN in caso di soggetti in terapia cronica con oppiacei e diagnosi di costipazione indotta da oppiacei secondo i criteri di Roma IV che rispondano contemporaneamente alle seguenti caratteristiche: 1) terapia cronica e continuativa con oppiacei; 2) resistenza al trattamento con almeno due lassativi di cui uno ad azione osmotica (la resistenza è definita come la mancata risposta dopo 3 giorni)
Naloxegol è un derivato peghilato del naloxone, approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2014 per il trattamento dell’OIC in pazienti adulti con dolore non da cancro e ha avuto il via libera dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nello stesso anno per l’uso in pazienti con o senza cancro.
Il farmaco è indicato per il trattamento dell’OIC negli adulti con una risposta inadeguata ai lassativi.
Obiettivo dello studio
Gli obiettivi di questo studio erano valutare la qualità della vita così come l’efficacia e la sicurezza di naloxegol, in pazienti con cancro e con OIC nella vita reale.
Si tratta del primo studio su pazienti con cancro e OIC trattati con naloxegol, dal momento che ad oggi sono disponibili solo dati da case report.
È stato, dunque, condotto uno studio osservazionale della durata di 12 mesi, che ha coinvolto una coorte di pazienti con cancro e con OIC che mostravano una risposta inadeguata a lassativi e per cui era indicato il trattamento con naloxegol.
Lo studio pubblicato su BMJ riporta i risultati di un’analisi ad interim dei primi 3 mesi di follow up in quattro visite (al basale, dopo 15 giorni, 1 mese e 3 mesi).
Allo studio hanno partecipato un totale di 16 ricercatori appartenenti a 12 centri spagnoli: 12 medici oncologi, 2 radioterapisti oncologi e 2 medici afferenti all’Unità di Cure Palliative.
L’OIC è stata definita sulla base dei criteri Roma IV. Una risposta inadeguata ai lassativi è stata definita come pazienti che riportavano sintomi di OIC per almeno 4 giorni nelle 2 settimane precedenti lo studio durante il trattamento, con almeno una classe di lassativi.
I criteri di inclusione erano: (1) uomini e donne con età superiore a 18 anni; (2) una diagnosi di malattia oncologica attiva che richiede un trattamento con oppioidi per il controllo del dolore; (3) pazienti con sintomi di OIC al tempo dello screening (in media meno di 3 movimenti intestinali spontanei in una settimana con sintomi associati alla stitichezza in almeno il 25% dei movimenti intestinali);(4) pazienti con una risposta inadeguata ai lassativi per il trattamento dell’OIC e con indicazione per naloxegol; (5) pazienti con un punteggio di Karnofsky pari o superiore a 50 all’ingresso nello studio; (6) pazienti ambulatoriali all’ingresso nello studio; (7) pazienti con capacità sufficiente per completare i dati corrispondenti ai sintomi e le scale di qualità della vita; e (8) consenso informato firmato del paziente.
L’endpoint primario era la valutazione della qualità della vita correlata alla stitichezza nei pazienti che avevano ricevuto naloxegol, utilizzando il questionario per la valutazione della stipsi da parte del paziente e l’impatto sulla qualità di vita (PAC-QOL), nella sua versione spagnola convalidata.
Il questionario PAC-QOL è composto da 28 domande raggruppate in quattro sottogruppi preoccupazioni, disagio fisico, disagio psicosociale e soddisfazione. I pazienti hanno riportato la gravità di ogni sintomo su una scala da 0 a 4 punti riferito alle ultime 2 settimane. Il punteggio totale e il punteggio corrispondente a ciascun sottogruppo sono stati calcolati facendo la media dei punteggi. Cambiamenti nei punteggi totali o dei sottogruppi di almeno 0,5 punti sono stati considerati clinicamente rilevanti. Un punteggio PAC-QOL superiore corrisponde a una qualità della vita più scarsa.
Gli endpoint secondari includevano la valutazione dell’efficacia di naloxegol nel trattamento dell’OIC nel follow-up, definito come la percentuale di responder: pazienti con tre o più movimenti intestinali a settimana e uno o più movimenti intestinali a settimana in aggiunta al numero di movimenti intestinali al basale.
E’ stata anche valutata la stitichezza utilizzando il questionario per la valutazione del paziente dei sintomi di costipazione (PAC-SYM) nella versione spagnola convalidata, riferita alle ultime 2 settimane. Questo questionario è composto da 12 domande con 3 sottogruppi (feci, sintomi rettali e addominali). I pazienti hanno riportato la gravità di ogni sintomo su un punteggio 0–4 in cui 4 corrisponde alla massima intensità. Il punteggio totale è stato calcolato dalla media dei punteggi di ciascuna sottoscala.
La sicurezza del trattamento con naloxegol è stata valutata sulla base delle reazioni avverse descritte dal paziente durante il follow up.
Al basale sono stati raccolti i dati sociodemografici e ad ogni visita i dati clinici e le valutazioni sopra elencate oltre al dolore misurato tramite la scala VAS (Visual Analogue Scale VAS; 0=nessun dolore e 10=dolore massimo). La consistenza delle feci è stata valutata secondo la scala Bristol.
Farmaci usati dai pazienti e comorbidità
Nell’analisi finale sono stati inclusi126 pazienti. 95 di loro hanno completato i 3 mesi di follow-up.
Tre pazienti hanno interrotto lo studio a seguito di decisione medica; 10 hanno interrotto lo studio a seguito di decisione del paziente;1 paziente è stato perso al follow-up e 17 pazienti sono deceduti a causa della loro malattia oncologica.
I risultati hanno mostrato che 77 pazienti (61,1%) stavano ricevendo altri trattamenti per comorbidità.
La principale causa del dolore era il cancro (91,6%; n=109); gli oppioidi che potenzialmente innescavano l’OIC al momento dell’inclusione erano fentanil nel 58,7% dei pazienti (n=74), morfina nel 26,2% (n=33), ossicodone nell’11,9% (n=15) e tapentadolo nel 2,4% (n=3).
Il trattamento per il dolore era stato somministrato per una media di 6,2 mesi prima dell’inclusione del paziente nello studio (95% CI da 4,9 a 7,5). Il 31,5% pazienti (n=34) aveva una precedente storia di stitichezza. La durata media dell’OIC era di 3,8 mesi (95% CI da 2,5 a 5,1), con una mediana di 1,4 mesi.
I trattamenti prescritti per la gestione dell’OIC dalla sua diagnosi all’inclusione nello studio sono stati: lattulosio (58), macrogol (58), clistere (10), bisacodile (13), olio di paraffina (8), magnesio (5), sennosidi (4), fibra (2), picosolfato di sodio (2), lattitolo (1) e psillio (1).
La dose iniziale di naloxegol era di 25 mg/die nell’86,7% (n=85) e 12,5 mg/giorno nel 12,2% (n=12), mentre un paziente ha ricevuto 6,75 mg/giorno. Durante lo studio, il 63,2% dei pazienti (n=43) ha ricevuto un trattamento concomitante con lassativi (28 dati non erano disponibili alla chiusura del database).
Al basale, il 63,2% dei pazienti (n=74) stava facendo trattamenti chemioterapici e l’85,2% (n=98) era in trattamento con altri farmaci che avrebbero potuto causare stipsi.
Risultati
È stato osservato un aumento significativo nella media del numero dei giorni a settimana con movimenti spontanei intestinali completi rispetto al basale (p<0.0001) in tutte le visite dello studio, come mostrato nella figura 1.
È stato anche osservato un aumento statisticamente significativo rispetto al basale del numero medio di giorni alla settimana con movimenti intestinali spontanei completi (p <0,0001) in tutte le visite.
Il punteggio di Bristol è migliorato notevolmente nel tempo rispetto al basale (p <0,0001) dal punteggio 2 al basale a 4 al giorno 15 e nelle visite successive.
C’è stata una significativa diminuzione dell’intensità del dolore tra il basale e le visite successive (p=0,002 al giorno 15 e p<0.0001 a 1 mese e 3 mesi), con un punteggio VAS di 4,8 al basale, 3,6 dopo 15 giorni, 3,1 dopo 1 mese e 3,2 dopo 3 mesi.
Al trattamento con naloxegol dopo 15 giorni ha risposto l’82,5% dei pazienti (n=85), l’83,2% dopo 1 mese (n=79) e l’87,7% dopo 3 mesi (n=64).
La risposta dopo 3 mesi è stata analizzata considerando se i pazienti avessero ricevuto contemporaneamente lassativi e in base alla dose di naloxegol somministrata.
Nei pazienti che non avevano ricevuto lassativi durante lo studio, in 3 mesi il tasso di risposta è stato dell’88% (n=22): 75% (n=3) con la dose di 12,5 mg di naloxegol e 90,5% (n=19) con la dose da 25 mg.
Nei pazienti che avevano ricevuto lassativi in combinazione con naloxegol, al terzo mese il tasso di risposta è stato dell’88,4% (n=38): 83,3% (n=5) con la dose di 12,5 mg di naloxegol e l’89,2% (n=33) con la dose da 25 mg.
Non sono state evidenziate differenze nella risposta al trattamento in relazione all’organo affetto da cancro.
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi (p <0,001) nei punteggi del PAC-QOL dal basale e nel proseguo delle visite (n=58). La percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente rilevante del punteggio PAC-QOL totale è stata del 63% (n=58) dopo 15 giorni, 72,9% (n=62) dopo 1 mese e 75,8% (n=47) dopo 3 mesi.
Allo stesso modo è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo (p <0,001) nei punteggi del PAC-SYM dal basale in tutte le visite successive (n=58). La percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente rilevante del punteggio PAC-SYM totale è stata del 64,5% (n=60) dopo 15 giorni, del 76,5% (n=65) dopo 1 mese e l’84,1% (n=53) dopo 3 mesi.
Diciassette pazienti (13,5%) hanno manifestato alcuni eventi avversi al naloxegol, principalmente di natura gastrointestinale. Nel 62,5% (n=15) queste erano lievi, nel 25% (n=6) moderate e nell’8,3% (n=2) gravi.
Per sei pazienti è stato necessaria l’interruzione e il ritiro dallo studio a causa di reazioni avverse gravi (2), moderate (4) e lievi (2). Durante i primi 3 mesi di follow-up, 17 pazienti sono deceduti per cause correlate alla loro malattia oncologica.
Conclusioni
Gli autori evidenziano come questi dati indicano naloxegol come una soluzione alla costipazione indotta da oppioidi OIC, uno dei principali problemi associati alla terapia con oppioidi.
Naloxegol ha dimostrato anche in precedenti studi clinici la sua efficacia nel trattamento dell’OIC indipendentemente dal tipo di oppioidi dalla dose o dalla durata dell’uso di oppiacei.
L’efficacia di naloxegol è stata valutata in due studi che erano stati condotti su pazienti senza patologia oncologica; i risultati degli studi Kodiac 4 e 5 hanno prodotto un tasso di risposta dopo 12 settimane del 42,5% per la dose da 12,5 mg (n=240) e 47,7% (n=241) per i pazienti in trattamento con 25 mg di naloxegol. Questi dati sono abbastanza diversi da quelli ottenuti in questo studio osservazionale in cui si evidenzia un tasso di risposta al trattamento pari al 75% (n=3) tra i pazienti che hanno ricevuto 12,5 mg e il 90,5% (n=19) in quelli a cui sono stati somministrati 25 mg di naloxegol.
È ovvio che non è possibile fare un confronto diretto tra studi clinici e analisi osservazionali che sono stati condotti con condizioni diverse, ma certamente questi nuovi dati portano a concludere che naloxegol come trattamento per l’OIC in pazienti con cancro con una risposta inadeguata ai lassativi sembra più efficace del previsto. Secondo gli autori dello studio questi risultati dovrebbero essere confermati nel contesto di uno studio clinico randomizzato.
Riferimenti
1. Manuel Cobo Dols et al Efficacy of naloxegol on symptoms and quality of life related to opioid-induced constipation in patients with cancer: a 3-month follow-up analysis. BMJ Support Palliat Care2020 May 6; bmjspcare-2020-002249. leggi
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