Alzheimer: l’Fda sembra favorevole all’approvazione di aducanumab. In Borsa volano le azioni Biogen che raggiungono il +40%
Le azioni di Biogen sono salite fino a un massimo del 44% dopo che i documenti interni dell’Fda rilasciati in vista di una riunione del comitato consultivo di esperti esterni hanno suggerito che la società ha “fornito prove sostanziali di efficacia a sostegno dell’approvazione” di aducanumab come potenziale trattamento per il morbo di Alzheimer.
Gli esperti di Alzheimer chiamati a decidere circa l’approvazione del farmaco basano le loro scelte anche sui documenti messi a punto dai funzionari dell’Fda che hanno attentamente valutato il farmaco a loro volta. Gli esperti si riuniranno il prossimo 6 Novembre e l’Fda dovrebbe prendere una decisione finale sul farmaco di Biogen ed Eisai entro il 7 marzo del prossimo anno. Normalmente, l’Fda ratifica la decisione dei propri esperti.
Il morbo di Alzheimer colpisce quasi 6 milioni di americani e altri milioni in tutto il mondo. Biogen stima che circa 1,5 milioni di persone con il morbo di Alzheimer precoce negli Stati Uniti potrebbero essere candidati per il suo farmaco.
I revisori dell’Fda non hanno richiesto esplicitamente l’approvazione della Fda, ma il tenore delle loro osservazioni sembra sostenere il farmaco di Biogen. “Sulla base delle considerazioni di cui sopra, il richiedente ha fornito prove sostanziali di efficacia a sostegno dell’approvazione”, ha detto il personale della Fda in un documento di revisione del farmaco pubblicato sul sito web dell’agenzia. L’Fda ha anche detto che il farmaco ha “un profilo di sicurezza accettabile che ne sosterrebbe l’uso in individui affetti dal morbo di Alzheimer”.
La revisione della Fda sembra attenuare le due preoccupazioni principali su aducanumab: il fatto che i due studi fondamentali sul farmaco abbiano avuto risultati molto diversi (uno positivo, EMERGE, e uno negativo, ENGAGE) e la possibilità che un effetto collaterale abbastanza comune rendesse informati i pazienti del fatto che ricevevano un trattamento attivo o un placebo.
Sul primo punto, i revisori dell’Fda hanno scritto che un esame approfondito dei dati suggerisce che un piccolo numero di pazienti con Alzheimer in rapida progressione avrebbe potuto distorcere lo studio ENGAGE che è quello con risultati negativi (l’altro è stato positivo). Quando i risultati di questo sottogruppo vengono rimossi, i numeri favoriscono aducanumab, il che è coerente con altri studi del farmaco, scrivono i revisori dell’Fda.
Sul lato della sicurezza, un effetto collaterale frequente di aducanumab è un edema cerebrale doloroso ma gestibile chiamato ARIA (amyloid-related imaging abnormalities of edema/effusion). Molti esperti esterni temevano che questo effetto collaterale potesse mettere a repentaglio la cecità dello studio, informando indirettamente i pazienti che avevano ricevuto il trattamento attivo e creando così un pregiudizio nello studio. Ma i revisori dell’Fda nel loro report scrivono che l’analisi dei dati non ha suggerito che l’ARIA abbia influenzato lo studio.
Tuttavia, non tutti i revisori della Fda sono stati convinti dall’interpretazione dei dati da parte di Biogen. A pagina 255 del briefing dell’agenzia, il revisore statistico Tristan Massie ha concluso che l’unico studio positivo di aducanumab non può eclissare quello negativo, scrivendo che “non c’è alcuna prova convincente e sostanziale dell’effetto del trattamento o del rallentamento della malattia e che è necessario un altro studio per confermare o negare lo studio positivo e quello negativo”.
L’azienda farmaceutica sta cercando di ottenere l’approvazione dell’anticorpo mirato alla beta amiloide per ritardare il declino clinico dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer sulla base di una valutazione post-hoc degli studi di Fase III EMERGE e ENGAGE.
I due studi identici sono stati interrotti nel marzo dello scorso anno dopo aver fallito un’analisi cosiddetta di futilità. Al momento dell’interruzione, EMERGE, noto anche come studio 302, era “trending positive”, mentre ENGAGE, noto anche come studio 301, era “difficilmente in grado di raggiungere i suoi endpoint primari” in pazienti con lieve deficit cognitivo o lieve demenza.
Successivamente, Biogen ed Eisai hanno ripreso i piani per ottenere l’approvazione degli Stati Uniti, sostenendo che una nuova analisi ha mostrato che aducanumab ad alte dosi ha rallentato significativamente il declino cognitivo nello studio EMERGE, mentre non si è ancora visto un beneficio in ENGAGE.
Commentando la notizia, l’analista del Guggenheim Yatin Suneja ha detto che “i documenti del briefing suggeriscono un voto positivo del comitato consultivo, che è di buon auspicio per l’approvazione”. Nel frattempo, l’analista Paul Matteis di Stifel ha osservato “siamo colpiti da… quanto la visione dell’agenzia sui dati sia coerente con quella di Biogen”, ma ha notato che i documenti del briefing includono un’analisi statistica approfondita e “altamente scettica” di tutti i dati della prova, un problema che, secondo lui, potrebbe emergere durante la prossima riunione consultiva. Ha anche sottolineato che l’incontro includerà anche più membri del comitato che hanno una storia di voti negativi.
La comunità dell’Alzheimer rimane però divisa sui dati di aducanumab e sulle motivazioni di Biogen per perseguire l’approvazione. Gli analisti della banca d’investimento Stifel hanno recentemente scritto che c’è una “significativa divisione binaria” tra gli esperti con cui hanno parlato, con alcuni che considerano EMERGE positivo e altri che prendono una posizione più cauta.
“Hai un test positivo, e ne hai un altro un po’ più difficile da interpretare. E penso che questo sia ciò di cui la commissione dovrà veramente occuparsi: come interpretare lo studio ENGAGE”, ha detto Howard Fillit, direttore scientifico della Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.
Molti scienziati e osservatori temono che aducanumab possa non essere effettivamente efficace, o abbastanza efficace da apportare miglioramenti sostanziali alla vita quotidiana dei pazienti. “Mi piacerebbe vedere approvata una terapia efficace”, ha detto Michael Sherman, direttore medico dell’assicuratore del New England, Harvard Pilgrim. “Ma penso che, data la storia generale e il background di questo farmaco, ci sia anche scetticismo sul fatto che sia approvato e in che misura sia efficace”.
Studio EMERGE “eccezionalmente persuasivo”
Oggi, il personale della Fda ha concordato che l’effetto di aducanumab visto in EMERGE “è robusto ed eccezionalmente persuasivo su molti degli strumenti di analisi utilizzati per valutare l’efficacia”.
Come endpoint primario, entrambi gli studi stavano valutando il cambiamento dal basale del Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) rispetto al placebo nei partecipanti con il morbo di Alzheimer precoce, mentre le misure di outcome secondarie includevano il cambiamento dal basale sia nella scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog 13) che nella scala cognitiva (ADAS-Cog 13) e nel punteggio di Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL-MCI).
I revisori della Fda hanno notato che, mentre lo studio negativo ENGAGE “non contribuisce all’evidenza dell’efficacia dell’aducanumab”, i risultati “non sminuiscono significativamente la persuasività” dello studio EMERGE. Il personale dell’agenzia ha aggiunto che non ci sono stati risultati dalle analisi esplorative dello studio ENGAGE “che rappresentassero la prova che l’aducanumab non sia efficace”.
È necessario un altro studio?
Tuttavia, i diversi risultati osservati tra i due studi nell’analisi post-hoc hanno spinto alcuni esperti a raccomandare l’esecuzione di un terzo studio di Fase III per chiarire i benefici dell’aducanumab nei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer. Questa idea è stata ripresa dai revisori dell’Ufficio di Biostatistica della Fda, che hanno concluso che “la totalità dei dati non sembra sostenere l’efficacia della dose elevata”, dato che c’è stato “solo uno studio positivo nella migliore delle ipotesi e un secondo studio che è direttamente in conflitto con lo studio positivo”. Hanno aggiunto che “è necessario un altro studio per confermare o negare lo studio positivo e quello negativo”.
Biogen ha attribuito la differenza tra gli studi EMERGE e ENGAGE a modifiche del protocollo a metà studio che avevano aumentato il dosaggio e che avevano portato un beneficio sproporzionato ai partecipanti ad EMERGE. Nei documenti dello staff pubblicati mercoledì, l’Fda ha evidenziato alcuni possibili fattori, osservando che tra i pazienti del gruppo ad alto dosaggio in ENGAGE, i risultati clinici sono stati “sostanzialmente influenzati da uno squilibrio in un numero molto piccolo di partecipanti in rapido progresso”.
I partecipanti a quello studio avevano anche una minore esposizione alla dose target di aducanumab di 10 mg/kg. I revisori della Fda hanno detto che “è ragionevole concludere che i risultati parzialmente discrepanti tra [i due studi] sono sufficientemente ben compresi per consentire una valutazione indipendente di…EMERGE”.
Meccanismo di azione
Aducanumab (BIIB037) è un farmaco sperimentale studiato per il trattamento del morbo di Alzheimer. Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG1 ad alta affinità, completamente umano, che ha come bersaglio un epitopo conformazionale trovato sulla beta amiloide (Aβ). È stato originariamente derivato dalla società biotecnologica Neurimmune di Schlieren in Svizzera, da donatori sani e anziani che erano cognitivamente normali.
La ragione era che il sistema immunitario di questi donatori aveva resistito con successo al morbo di Alzheimer e che gli anticorpi operativi potevano essere trasformati in un farmaco attraverso un processo chiamato “medicina traslazionale inversa”. BIIB037 lega le forme aggregate di Aβ, non il monomero. Nel cervello, BIIB037 lega preferibilmente i depositi parenchimali rispetto all’amiloide vascolare.
Sulla base dei dati clinici di pazienti con un lieve deterioramento cognitivo dovuto al morbo di Alzheimer e al morbo di Alzheimer lieve, aducanumab ha il potenziale di influire sulla patofisiologia della malattia, rallentare il declino cognitivo e funzionale e fornire benefici sulla capacità dei pazienti di svolgere attività della vita quotidiana, tra cui condurre le finanze personali, svolgere le faccende domestiche, come pulire, fare la spesa e fare il bucato, e viaggiare in modo indipendente fuori casa. Se approvato, l’aducanumab sarebbe il primo trattamento che cambierebbe significativamente il corso della malattia per le persone affette da Alzheimer.
Biogen ha ottenuto la licenza per aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di collaborazione per lo sviluppo. Dall’ottobre 2017 Biogen e Eisai collaborano allo sviluppo e alla commercializzazione di aducanumab a livello globale.