Sclerosi multipla progressiva: biotina ad alto dosaggio inefficace su disabilità e deambulazione secondo i risultati di un nuovo studio
La biotina (vitamina B7) ad alto dosaggio di grado farmaceutico (MD1003) non ha migliorato significativamente la disabilità o la velocità di deambulazione nei pazienti con sclerosi multipla (SM) progressiva. È quanto ha dimostrato lo studio di fase III SPI2, pubblicato online su “The Lancet Neurology”.
Circa il 12% dei pazienti trattati con biotina rispetto al 9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo ha raggiunto l’outcome primario dello studio di miglioramento nella scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) o nel test Timed 25-Foot Walk (T25-FW) (OR 1,35, 95 % CI 0,81-2,26), riferiscono Bruce Cree, dell’Università della California a San Francisco, e coautori. Tutti gli endpoint predefiniti nello studio erano negativi, compresi i livelli sierici di neurofilamento leggero.
Possibilità di alterazione di dati di laboratorio
«Questo studio ha rilevato che l’MD1003 non ha migliorato la disabilità della sclerosi multipla» scrivono Cree e colleghi. «Inoltre, elevate concentrazioni sieriche di biotina possono alterare falsamente i test di laboratorio che, se interpretati erroneamente, potrebbero provocare danni iatrogeni».
«Pertanto, a causa di questa preoccupazione per la sicurezza e l’assenza di efficacia significativa, MD1003 non può essere raccomandato per il trattamento della sclerosi multipla progressiva» aggiungono i ricercatori.
Come è nata questa sperimentazione?
I risultati hanno deluso le speranze create dal precedente studio MS-SPI, che ha scoperto che la vitamina B idrosolubile ha migliorato i risultati della disabilità nell’arco di 12 mesi nei pazienti con SM progressiva. Ma MS-SPI è stata criticata per i suoi limiti metodologici che potrebbero aver prodotto risultati distorti, osservano Jeremias Motte e Ralf Gold, della Ruhr-University Bochum in Germania, in un editoriale di accompagnamento.
«In particolare, il breve follow-up della fase controllata con placebo e l’effetto placebo molto ridotto nell’MS-SPI (nessuno dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto l’endpoint primario) hanno favorito differenze significative tra i pazienti trattati con biotina e quelli trattati con placebo» sottolineano.
La biotina è stata discussa come un possibile modo per trattare la SM progressiva avendo come bersaglio la rimielinizzazione, spiegano Motte e Gold.«La biotina, come cofattore per quattro carbossilasi essenziali, potrebbe supportare la riparazione della mielina migliorando la sintesi degli acidi grassi e proteggere dalla degenerazione assonale guidata dall’ipossia aumentando la produzione di energia nei neuroni» scrivono.
Esiti non positivi dall’attuale studio SPI2 di fase 3
Lo studio in doppio cieco SPI2 ha assegnato in modo randomizzato 642 partecipanti con SM progressiva primaria o secondaria a placebo o biotina ad alto dosaggio (100 mg tre volte al giorno; 10.000 volte superiore al livello raccomandato per un’adeguata assunzione di biotina di 30 mcg/giorno) da febbraio 2017 a giugno 2018.
Al basale, l’età media era di circa 53 anni e il 54% dei partecipanti erano donne. Quasi due terzi (65%) sono stati diagnosticati con SM secondaria progressiva. Il tempo medio dalla diagnosi iniziale è stato di circa 13 anni e il 58% ha richiesto un ausilio per la deambulazione (punteggio EDSS 6,0 o 6,5). Nello studio sono state consentite terapie modificanti la malattia concomitanti; Il 46% dei partecipanti le stava usando al momento della randomizzazione.
L’endpoint primario era un composito della quota di partecipanti con miglioramento confermato in EDSS o T25-FW al mese 12, confermato al mese 15, rispetto al basale. I criteri per il miglioramento dell’EDSS sono stati soddisfatti del 7% nel gruppo biotina e del 6% nel gruppo placebo (OR 1,07, IC 95% 0,57-2,02). I criteri per il miglioramento di T25-FW sono stati soddisfatti del 7% nel gruppo biotina e del 3% nel gruppo placebo (OR 2,02, IC 95% 0,98-4,39).
Al mese 15, i punteggi delle impressioni cliniche globali tra i gruppi biotina e placebo non differivano. Le analisi esplorative del neurofilamento leggero sierici, dei marker RM di integrità assonale e del conteggio dei passi giornalieri non ha rilevato differenze tra i gruppi di trattamento.
Circa un paziente su quattro (26%) in entrambi i gruppi ha avuto almeno un evento avverso grave emergente dal trattamento. Sono stati riportati più frequentemente disturbi del sistema nervoso, più comunemente ricaduate di SM,. Nonostante le strategie di mitigazione, la biotina ad alte dosi ha portato a risultati di laboratorio imprecisi per i test che utilizzano anticorpi biotinilati.
I limiti del disegno dello studio includevano una durata relativamente breve per la valutazione dell’endpoint primario e l’uso di terapie modificanti la malattia, che potrebbero essere risultati fattori confondentirispetto ai risultati.
Tutto lo sviluppo di MD1003 si è interrotto, secondo MedDay Pharmaceuticals, che ha sponsorizzato lo studio. «Ad eccezione del ben noto rischio di interferenza con i risultati di laboratorio che porta a potenziali diagnosi errate o trattamenti errati, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza dagli studi clinici» ha affermato la società.
Riferimenti bibliografici:
Cree BAC, et al “Safety and efficacy of MD1003 (high-dose biotin) in patients with progressive multiple sclerosis (SPI2): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial” Lancet Neurol 2020; DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30347-1.
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Motte J, Gold R “High-dose biotin in multiple sclerosis: the end of the road” Lancet Neurol 2020; DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30353-7.
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