Plasma convalescente delude nei pazienti Covid con polmonite severa: studio pubblicato sul New England Journal of Medicine
Fino ad ora, il plasma convalescente come trattamento per le infezioni da COVID-19 ha dimostrato risultati contrastanti in termini di efficacia. Un recente studio condotto in Argentina e pubblicato sul New England Journal of Medicine fornisce ulteriore spunti di discussione perché ha dimostrato che l’uso del plasma convalescente non ha fornito alcun beneficio clinico né ha ridotto la mortalità nei pazienti affetti da polmonite con COVID-19.
Lo studio ha valutato l’uso del plasma convalescente nei pazienti con polmonite grave da COVID-19. Dopo 30 giorni, l’Ospedale Italiano de Buenos Aires ha riferito che non ci sono state differenze tra il gruppo trattato con plasma convalescente e il gruppo placebo. Non c’è stata inoltre alcuna differenza nei tassi di mortalità, secondo il rapporto.
I pazienti inclusi nello studio PlasmAr erano idonei all’arruolamento se risultavano positivi alla SARS-CoV-2, avevano una polmonite radiologicamente confermata e nessuna indicazione precedente di rifiuto del supporto vitale avanzato, e almeno uno dei criteri di gravità, come la saturazione di ossigeno al di sotto del 93%.
Lo studio argentino si è concentrato sui pazienti con polmonite COVID-19, per cui è importante notare che lo stesso risultato non può essere estrapolato a casi più lievi di COVID-19.
La ricerca pubblicata su The New England Journal of Medicine
Lo studio appena pubblicato sul NEJM da Simonovich et al. ha studiato 228 pazienti adulti ospedalizzati con polmonite grave da Covid-19 ai quali è stato assegnato in modo casuale, in un rapporto 2:1, ricevere plasma convalescente o placebo.
L’outcome primario dello studio era lo stato clinico del paziente 30 giorni dopo la somministrazione, misurato su una scala ordinale a sei punti che andava dal recupero totale al decesso.
Il plasma convalescente infuso aveva un titolo mediano di 1:3200 di anticorpi totali Sars-CoV-2 e, al trentesimo giorno di distanza dalla trasfusione, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con plasma convalescente e quello con placebo (odds ratio, 0,83 [CI] 95%, 0,52-1,35; P = 0,46).
La mortalità complessiva è stata del 10,96% nel gruppo trattato con plasma convalescente e dell’11,43% nel gruppo trattato placebo, mentre i titoli anticorpali totali SARS-CoV-2 dopo due giorni tendevano ad essere più alti nel gruppo al quale era stato somministrato il plasma convalescente. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi erano simili nei due gruppi.
In conclusione, da un punto di vista dei risultati ottenuti anche questo RCT è in linea con gli altri, specialmente con una numerosità consistente di pazienti coinvolti: non sono state osservate differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma convalescente e quelli che hanno ricevuto placebo.
Commento allo studio del NEJM
L’uso di plasma convalescente non ha portato a un significativo beneficio clinico rispetto al placebo nei pazienti con polmonite Covid-19 grave. Lo studio ha garantito che oltre il 95% delle unità di plasma convalescente trasfuso avesse un titolo anticorpale totale anti-SARS-CoV-2 di almeno 1:800 e che il volume di plasma infuso avesse un fattore di correzione in base al peso del partecipante.
Questo risultato è in contrasto con i risultati di una serie di studi non randomizzati che sostengono che il plasma convalescente sia di sostanziale beneficio e illustra l’importanza di studi randomizzati e controllati, soprattutto nel contesto di una pandemia.18
Un altro studio clinico randomizzato, in aperto, sul trattamento con plasma convalescente in pazienti con Covid-19 grave e potenzialmente letale che hanno dovuto essere interrotti, Li et al. non hanno trovato differenze nel tempo di dimissione dall’ospedale, nel miglioramento clinico o nella mortalità al 28° giorno rispetto al placebo.
Uno studio clinico controllato e randomizzato in aperto condotto nei Paesi Bassi è stato interrotto prematuramente a causa del rilevamento di anticorpi basali neutralizzanti nel 79% dei pazienti testati, con titoli mediani simili a quelli dei donatori.
Lo studio del NEJM aveva una serie di analisi di sottogruppi predefiniti nel tentativo di individuare sottopopolazioni di pazienti per i quali i rapporti precedenti avevano suggerito che l’uso di plasma convalescente potesse avere un potenziale beneficio. Non sono state rilevate differenze a favore del plasma convalescente né nei risultati primari né in quelli secondari in nessuno di questi sottogruppi, compresi i 39 pazienti che hanno ricevuto l’intervento entro 72 ore dall’insorgenza dei sintomi. E’ stata trovata una differenza nell’esito primario, a favore del placebo, per i pazienti di età inferiore ai 65 anni (odds ratio 0,18; 95% di IC, 0,06 a 0,54). Un’ulteriore analisi di questo sottogruppo non ha rivelato alcuna spiegazione chiara, e gli autori lo interpretano come una rilervazione casuale, anche se un’ulteriore conferma in altri studi può essere giustificata.
Sebbene l’uso della terapia abituale sia stato consentito in entrambi i gruppi, non è stato standardizzato tra le sedi partecipanti. Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative nelle analisi dei sottogruppi effettuate in questo studio. Il desametasone o altri glucocorticoidi sono stati pesantemente utilizzati in entrambi i gruppi di prova. Tuttavia, non è stato trovato alcun suggerimento per l’interazione tra plasma convalescente e terapie concomitanti.
Le polemiche sul plasma
Il plasma convalescente viene raccolto da pazienti che si sono ripresi da una infezione virale come il nuovo coronavirus che causa COVID-19. L’idea è che il plasma, che contiene anticorpi contro il virus, venga somministrato a pazienti gravemente malati. A marzo, l’Fda ha creato un percorso con rigide linee guida per i medici per l’utilizzo di plasma convalescente su pazienti gravemente malati di COVID-19. L’autorizzazione all’uso d’emergenza (EUA) è stata concessa dall’agenzia americana in agosto, ma solo dopo che il presidente Donald Trump aveva accusato l’Fda di far parte di una cospirazione per negare l’approvazione dei trattamenti per il coronavirus al fine di danneggiare politicamente la sua candidatura alla rielezione.
L’EUA era stato trattenuto a causa delle preoccupazioni sollevate da alti funzionari della politica sanitaria pubblica statunitense responsabili della risposta nazionale COVID-19, tra cui il direttore del National Institutes of Health Francis Collins, il direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases Anthony Fauci e Clifford Lane, vice direttore del NIAID. I funzionari avevano sostenuto che i dati disponibili non erano abbastanza forti per sostenere l’approvazione nell’ambito dell’EUA. Trump ha criticato la presa in carico dell’EUA, dicendo che all’epoca aveva sentito solo notizie positive sull’uso della terapia e suggerendo ancora una volta che negare l’EUA era una mossa per ferirlo politicamente.
Quando poi l’EUA è stato concesso, il segretario alla Sanità Alex Azar ha sostenuto che l’uso del plasma convalescente ha fornito ai pazienti un beneficio di sopravvivenza del 35% nei pazienti “che hanno beneficiato maggiormente” del trattamento. Egli citava uno studio della Mayo Clinic, ma queste affermazioni non sono quelle che i dati hanno mostrato. L’HHS è stato costretto a ritrattare la richiesta a causa dell’esagerazione da parte di Azar dei benefici del plasma convalescente. Non solo l’HHS ha dovuto ridimensionare le sue precedenti affermazioni, ma anche il commissario della FDA Stephen Hahn è stato costretto a ritrattare alcune dichiarazioni da lui fatte sui benefici del trattamento.
Su Twitter, l’ex commissario della FDA Scott Gottlieb aveva affermato che l’uso del plasma convalescente potrebbe essere vantaggioso per alcuni pazienti, ma ha detto che sono necessarie ulteriori dati. Quelli del NEJM non depongono a favore di questo approccio.
Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. NEJM. 2020 Nov 25; 2-10