I cambiamenti della proteina Tau nella malattia di Alzheimer correlati allo stadio di demenza secondo un nuovo studio
La ricerca sulla malattia di Alzheimer si è a lungo concentrata sulla comprensione del ruolo di due proteine chiave, la beta amiloide e la proteina tau. Una forma patologica della proteina tau contribuisce a propagare la malattia nel cervello.
In nuove ricerche condotte dal loro laboratorio, Judith Steen e Hanno Steen, mostrano per la prima volta che questa proteina tau patologica cambia le sue forme nel tempo, il che potrebbe significare che ci vorranno più farmaci per colpirla efficacemente.
Per anni, le aziende farmaceutiche si sono concentrate, con un successo molto limitato, sullo sviluppo di farmaci contro l’Alzheimer contro la beta amiloide. Più recentemente, la scoperta di farmaci si è spostata sui farmaci contro la tau. Questa nuova scoperta della tau può aiutare a prevenire lo stesso destino per i farmaci ora in sviluppo contro la tau perché dimostra che la proteina può presentarsi con una serie di bersagli nelle fasi iniziali, con altri bersagli nelle fasi successive del processo di malattia.
“La proteina tau nella malattia di Alzheimer ha un aspetto diverso in ogni stadio”, dice la ricercatrice capo Judith Steen. “Abbiamo scoperto che la tau subisce una serie di modifiche chimiche in un processo graduale che è correlato alla gravità della malattia. Questo suggerisce che abbiamo bisogno di avere diagnosi e trattamenti diversi per ogni stadio della malattia”
Pubblicata in un articolo su Cell, questa ricerca rappresenta anni di lavoro nel laboratorio Steen finanziato dal Consorzio Tau. La sua missione è quella di accelerare la scoperta di nuovi trattamenti per il morbo di Alzheimer e altre malattie legate alle “tauopatie” – anomalie della proteina tau.
La Tau cambia in base allo stadio di demenza
Il team del laboratorio Steen ha esaminato gli aggregati tau nei tessuti di due aree del cervello umano, il giro frontale e il giro angolare, da 49 pazienti con AD e 42 individui di età pari a 42 senza Alzheimer conosciuto o demenza. Hanno scoperto che la chimica della proteina tau è cambiata nei pazienti affetti da Alzheimer. Il tau ha avuto diverse modifiche non trovato su tau normale, noto come modifiche chimiche post-traslazionali o PTMs. Le specifiche forme chimicamente modificate di tau correlate con lo stadio di demenza.
Man mano che invecchiamo, i grovigli di tau si accumulano nel nostro cervello, anche se non sviluppiamo demenza. “Ma questi aggregati non sono così abbondanti e non assomigliano agli aggregati tau nei pazienti che hanno una grave malattia di Alzheimer”, dice Steen. Lei crede che il tau subisca cambiamenti chimici dopo che è stato introdotto per la prima volta nell’organismo. Il loro team ha rivelato 95 PTM della proteina tau; circa un terzo di essi non sono stati descritti prima.
“L’elaborazione chimica da parte di una varietà di enzimi introduce modifiche alla proteina tau originale”, dice Steen. Gli esempi includono l’aggiunta di fosfato, metile, acetile e gruppi di ubiquitina, e altri. Il primo passo della malattia sembra iniziare con l’aggiunta di fosfato, con altre modifiche che seguono in un processo a tappe. “Siamo stati in grado di vedere con precisione quali fossero esattamente queste modifiche, l’entità dei cambiamenti, e abbiamo anche potuto mapparla su un’area precisa della proteina tau”, dice Steen.
Probabilmente sarà necessario più di un farmaco
La scoperta del team ha implicazioni immediate per il futuro del trattamento dell’Alzheimer.”È probabile che per colpire con successo la proteina tau con un anticorpo o una piccola molecola, potrebbe essere necessario più di un farmaco per eliminarla”, spiega Steen. “L’intervento precoce può necessitare di terapie diverse rispetto al morbo di Alzheimer in stadio avanzato a causa dei distinti profili di PTM associati ad ogni stadio della malattia”.
Il team spera che l’esplorazione di alcune di queste modifiche chimiche cruciali possa aiutare a spiegare come l’Alzheimer si sviluppa e progredisce, oltre a rivelare ulteriormente la chimica della proteina tau nei suoi stadi iniziali.
Piattaforma tecnologica FLEXITau
La chiave dello studio è stato l’uso di una nuova tecnica di spettrometria di massa sviluppata all’interno del laboratorio per misurare le proteine. Chiamata FLEXITau, e descritta per la prima volta in un articolo del 2016, è in grado di sequenziare e quantificare il trucco di tau con una precisione senza precedenti. FLEXITau utilizza la biochimica, la spettrometria di massa e l’analisi dei dati per fornire informazioni sulle modifiche chimiche del tau nel tessuto cerebrale. Il laboratorio Steen ha sfruttato la piattaforma per studiare i tessuti cerebrali raccolti dalle banche del cervello finanziate dall’NIH da pazienti con malattie neurodegenerative, utilizzandola per analizzare migliaia di proteine provenienti da questi tessuti.
L’approccio FLEXITau fornisce una comprensione più profonda della patologia della tau che il team ritiene possa portare a nuove terapie. Può anche essere utile per sviluppare migliori strumenti diagnostici per identificare i biomarcatori dell’Alzheimer e di altre malattie associate alla tau.