Idrossiclorochina e rischio cardiaco: un nuovo studio ribadisce la sicurezza d’impiego nell’artrite reumatoide e nel lupus
Le note vicende sul suo possibile impiego nella pandemia Covid-19 ne hanno un po’ minato l’immagine di farmaco sicuro. Eppure l’idrossiclorochina (HCQ) è utilizzata da tempo in piena sicurezza in Reumatologia.
Non devono, pertanto, destare particolare scalpore le evidenze rassicuranti sul suo impiego provenienti dal recente Congresso ACR. che mostrano come il farmaco antimalarico non si associ a un prolungamento significative dell’intervallo QTc nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) o lupus eritematoso sistemico (LES), anche dopo aggiustamento dei risultati per la presenza di fattori confondenti.
Qualche informazione sulla lunghezza dell’intervallo QT e sul prolungamento dell’intervallo QTc
Con il termine intervallo QT si intende il tratto di ECG che si estende dall’inizio del complesso QRS fino al termine dell’onda T. L’intervallo QT esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi.
L’intervallo QT dipende dalla frequenza cardiaca, ovvero maggiore è la frequenza cardiaca minore è l’intervallo QT; pertanto, la valutazione generale sulla normalità di questo parametro impone una correzione per la frequenza cardiaca, che viena espressa come QTc.
I valori normali dell’intervallo QT corretto (o QTc) sono compresi fra 0.30 e 0.44 (0.45 per le donne) secondi.
Nel 2011, sia l’ACC che l’AHA hanno raccomandato di considerare anormale un QTc> 470 ms negli uomini e >480 ms nelle donne. Il superamento di queste soglie, infatti, espone al rischio di aritmie ventricolari potenzialmente letali.
Razionale e disegno dello studio
“HCQ – spiegano i ricercatori – rappresenta un farmaco cardine della terapia del LES, mentre viene utilizzata in monoterapia e in combinazione con DMARDcs nell’AR”.
“Tuttavia – aggiungono – è noto che con l’impiego a lungo termine di questo farmaco si possono accumulare metaboliti in diversi tessuti e organi (cute, occhi e cuore), inducendo effetti avversi che possono essere potenzialmente letali”.
“Non solo: il suo recente impiego nel trattamento di Covid-19 ha sollevato timori sulla possibilità di un prolungamento del QTc e lo sviluppo di aritmie: in uno studio pubblicato nel corso dell’anno, fino al 19% dei pazienti trattati con questo farmaco antimalarico ha mostrato intervalli QT >500 ms (2), con un caso di torsione di punte (TdP) che è un’aritmia potenzlalmente fatale”.
Su questi presupposti è nato il nuovo studio, nel corso del quale si è voluta esaminare la possibilità che l’impiego di HCQ – considerata generalmente un trattamento molto sicuro nella terapia del LES e dell’AR – potesse associarsi ad eventi avversi CV in questi pazienti.
A tal scopo, sono stati passati in rassegna i tracciati elettrocardiografici relativi a due coorti prospettiche di pazienti affetti da AR (n=307) e una coorte retrospettiva di pazienti con LES (n=374). Costituiva motivo di esclusione imprescindibile dallo studio l’essere affetti da malattia CV clinicamente documentata.
Sono stati implementati, inoltre, modelli di regressione per studiare l’associazione tra la lunghezza del QTc e l’impiego di HCQ, aggiustando successivamente i dati in base ad alcune caratteristiche specifiche di malattia e alla presenza di fattori di rischio CV.
Risultati principali
Considerando l’intera popolazione in studio (681 pazienti), il 54% di questi era in terapia con HCQ; inoltre, il 44% dei pazienti della coorte mostrava un QTc >440 ms (media= 437 ms).
La lunghezza aggiustata del QTc tra quelli trattati con HCQ è risultata paragonabile a quella dei non utilizzatori del farmaco anti-malarico.
Dall’analisi di regressione logistica multivariata è emerso che l’impiego di HCQ non rappresentava un predittore siginificativo di QTc prolungato >440 ms (OR = 0,89; IC95%=0,25-3,2), or >500 ms (OR = 0,11; IC95% =0,007-1,7).
Analisi in base alla patologia
In modo analogo a quanto osservato nella intera popolazione in studio, HCQ non è risultato essere un predittore significativo di QTc prolungato >440 ms (OR = 1,1; IC95% =0,54-2.2), o >500 ms (OR = 0,80; IC95% =0,23-2,8) nella coorte di pazienti affetta solo da AR. Lo stesso trend è stato osservato nella coorte di pazienti affetti solo da LES: l’impiego di HCQ non è stato in grado di predire un QTc> 440 ms (OR = 2; IC95%=0,46-8,8).
I ricercatori non hanno sottaciuto il fatto che 9 partecipanti su 11 affetti da LES mostrassero un QTc>500 ms. A tal riguardo, però, i ricercatori hanno riconosciuto che queste osservazioni erano condotte su numeri troppo piccoli per rilevare la presenza di differenze statisticamente significative tra i gruppi trattati con HCQ. Ad ogni modo, una lunghezza del QTc >500 ms non è risultata associata né ad aritmie né ad eventi letali.
Non solo: non sono state rilevate interazioni significative tra l’impiego di HCQ e altri farmaci che prolungano il QTc nella coorte di pazienti in toto. È stato osservato, infatti, che l’eventuale loro combinazione era associata ad una lunghezza di QTc paragonabile (434 ms; IC95%=430-439), rispetto ad HCQ da sola (433 ms; IC95%=429-437).
Unica eccezione è stata quella rappresentata dall’osservazione di un’interazione significativa tra l’impiego di HCQ e farmaci antipsicotici nella coorte di pazienti con LES (p=0,014), con una lunghezza del QTc superiore nei pazienti sottoposti a terapia concomitante rispetto al trattamento con HCQ da sola (441 vs. 432 ms).
Riassumendo
“Nel complesso – concludono I ricercatori – l’impiego di HCQ non ha predetto la lunghezza del QTc, anche dopo aggiustamento per altri fattori critici, come l’impiego di altri farmaci che prolungano il QTc. Pertanto, i risultati del nostro studio rinforzano la nozione che HCQ rappresenta un trattamento sicuro ed efficace a lungo termine per i pazienti reumatologici”.
“E’ opportuno ricordare – hanno aggiunto dopo la presentazione del lavoro – che i pazienti trattati con HCQ per Covid-19 erano pazienti molto critici, senza trascurare gli effetti diretti della malattia causata dall’infezione da SARS-CoV-2 sulla funzione cardiaca, compresa la possibilità di induzione di aritmia”.
“Inoltre – concludono – non va dimenticato che molti pazienti Covid-19, già molto critici, erano stati trattati in concomitanza con azitromicina, notoriamente in grado di prolungare anch’essa l’intervallo QT. Pertanto, le conclusioni confliggenti o negative degli studi che hanno tentato l’impiego di HCQ nei pazienti con Covid-19 non possono essere direttamente traslate ai pazienti reumatologici, né scalfire la reputazione di efficacia e sicurezza del farmaco in Reumatologia”.
Bibliografia
Park E, et al “Hydroxychloroquine use was not associated with QTc length in a large cohort of SLE and RA patients” ACR 2020; Abstract 0431.