Parere positivo del Chmp dell’Agenzia europea dei medicinali per rivaroxaban nel trattamento del tromboembolismo venoso nei bambini
Il Chmp (Comitato per i medicinali per uso umano) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) ha espresso parere positivo per un’estensione dell’indicazione di rivaroxaban, inibitore orale del fattore Xa. Una volta approvato, l’uso di rivaroxaban sarà autorizzato anche per il trattamento e per la prevenzione di recidive del tromboembolismo venoso (TEV) nei bambini da 0 a 17 anni con TEV, comprese trombosi correlate a catetere e trombosi del seno venoso cerebrale.
Ad oggi non esistono soluzioni terapeutiche orali approvate per bambini con TEV. Rivaroxaban, fino ad ora utilizzato nella pratica clinica quotidiana in pazienti adulti affetti da tromboembolismo venoso, sarebbe il primo inibitore orale del fattore Xa approvato per uso pediatrico nel trattamento e prevenzione di TEV.
Christoph Male Professor del Dipartimento di Pediatria dell’Università di Medicina di Vienna, ha dichiarato: “La disponibilità di rivaroxaban in soluzione orale, eviterà la necessità di modifiche al dosaggio della formulazione per adulti e ridurrà sostanzialmente il numero di iniezioni necessarie nel trattamento anticoagulante tradizionale, oltre ai prelievi di sangue. Quando sarà approvato, il regime pediatrico di rivaroxaban rappresenterà un trattamento alternativo vantaggioso per i bambini con TEV.”
L’opinione positiva del CHMP si basa sui dati di un programma clinico completo – incluso lo studio di Fase III EINSTEIN Jr – ad oggi il più vasto mai realizzato, dedicato ai pazienti pediatrici con TEV1. Il tromboembolismo venoso nei bambini si verifica generalmente in presenza di patologie potenzialmente letali, a causa dei frequenti e prolungati ricoveri. Inoltre, l’attuale trattamento del TEV nei bambini si basa principalmente su dati osservazionali e su estrapolazione da studi su adulti, utilizzando eparina iniettabile e/o antagonisti della Vitamina K.
Nel corso della Fase III dello Studio EINSTEIN Jr, dopo una terapia di 5 giorni con eparina, i bambini del braccio rivaroxaban, hanno ricevuto il farmaco con dosaggio aggiustato in base al peso ed equivalente alla dose per adulti di 20 mg 1 volta/die, utilizzata nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (EP). Questi dosaggi sono stati somministrati sotto forma di compresse o granulati per sospensione orale.
Lo studio ha dimostrato un’incidenza numericamente inferiore di recidive di TEV nei bambini trattati con rivaroxaban, rispetto alla terapia standard (iniezioni di eparina da sola o seguita da un passaggio ad un antagonista della vitamina K, come il warfarin).
Non è stata osservata alcuna differenza nell’endpoint primario di sicurezza relativo a sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore. I risultati di sicurezza ed efficacia assoluti e relativi osservati nello studio EINSTEIN Jr sono coerenti con quelli dei precedenti trial su rivaroxaban negli adulti1.
Quando la Commissione Europea aggiornerà le Informazioni del Prodotto nella UE, Bayer richiederà un’estensione del brevetto di rivaroxaban in Europa di sei mesi, che lo prolungherebbe fino all’aprile 2024.
Tromboembolismo venoso in età pediatrica
Il TEV pediatrico comprende la trombosi cerebrale (coagulo di sangue nel cervello), trombosi correlata a un catetere venoso, embolia polmonare (coagulo di sangue verso il polmone), e trombosi venosa profonda (coagulo di sangue in una vena profonda).
Grazie al miglioramento dei tassi di sopravvivenza dei bambini con condizioni mediche potenzialmente letali o croniche, oltre a una maggiore consapevolezza tra i pediatri, il tromboembolismo venoso viene rilevato più spesso nei bambini ospedalizzati. Il fattore di rischio più comune nei bambini con TEV è il cateterismo venoso.
Le opzioni di trattamento attualmente raccomandate per il TEV sono: eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux con o senza antagonista della vitamina K. Non esiste alcun tipo di trattamento per i bambini con TEV che non richieda iniezioni sottocutanee o endovenose per lunghi periodi di tempo o monitoraggi di laboratorio, che possono rappresentare un grave peso per i bambini piccoli, in particolare i neonati, oltre che per i propri genitori o caregiver. Per risolvere questo problema, Bayer ha sviluppato granuli per una sospensione orale di rivaroxaban, che non richiede iniezioni, nè monitoraggi regolari, il che permetterà la somministrazione di un dosaggio preciso e una maggior maneggevolezza del trattamento per i bambini con TEV.
Il dosaggio della sopensione orale o delle compresse è valutato in base al peso del bambino, e questo è stato studiato per essere equivalente a quello standard di un adulto, di 20 mg una volta al giorno. I bambini che hanno un peso corporeo di 30 Kg e oltre possono essere trattati con la sospensione orale o le compresse di rivaroxaban ad un dosaggio adeguato (15 mg o 20 mg).1
Lo Studio EINSTEIN Jr
Lo Studio di Fase III, randomizzato, in aperto EINSTEIN-Jr ha coinvolto 500 bambini dalla nascita fino ad un’età inferiore ai 18 anni con TEV acuta documentata, che avevano iniziato la terapia con eparina da almeno 5 giorni
I bambini sono stati assegnati, in rapporto 2:1, a ricevere rivaroxaban con aggiustamento per il peso corporeo (compresse o sospensione), in una dose equivalente a 20 mg, o terapia standard con eparina o fondaparinux (a basso peso molecolare) con o senza antagonista della vitamina K.
Il periodo di trattamento era di 3 mesi, ma i bambini di età inferiore ai 2 anni con TEV correlato alla cateterizzazione venosa hanno ricevuto 1 mese di trattamento. La ripetizione dell’imaging è stata effettuata alla fine del periodo di trattamento. I risultati sono stati anche interpretati nel contesto degli studi precedenti, che valutavano rivaroxaban negli adulti con TEV.
Recidive di TEV si sono verificate in 4 dei 335 bambini (1,2%) che hanno assunto rivaroxaban e in 5 dei 165 bambini (3,0%) che hanno ricevuto lo standard of care ( hazard ratio, 0,40; intervalli di confidenza del 95%, da 0,11 a 1,41).
Inoltre, l’imaging ripetuto alla fine del periodo di trattamento ha mostrato un miglioramento dell’effetto di rivaroxaban sul carico trombotico rispetto allo standard terapeutico (P = 0,012).
Si sono verificati sanguinamenti clinicamente rilevanti (non maggiori) in 10 bambini che hanno assunto rivaroxaban (3,0%) e in 3 bambini trattati con la terapia standard (1,9%), di cui due erano sanguinamenti maggiori e uno non maggiore.