Emofilia B: la terapia genica di UniQure centra l’end point in fase III. E’ stata sufficiente per eliminare gli eventi emorragici nei sei mesi successivi all’infusione
I primi risultati di uno studio in fase avanzata di una terapia genica per l’emofilia B mostrano che il trattamento può sostituire il fattore della coagulazione carente o mancante nelle persone con questa malattia ereditaria, confermando i risultati di anni di ricerche precedenti.
Per la maggior parte dei 54 pazienti arruolati nello studio, chiamato HOPE-B e gestito dalla biotech olandese UniQure, la terapia genica è stata sufficiente per eliminare gli eventi emorragici nei sei mesi successivi all’infusione. Tutti i partecipanti alla sperimentazione, tranne due, hanno interrotto il trattamento preventivo di routine che le persone affette da emofilia grave devono assumere più volte alla settimana.
I dati appena presentati provengono dalla prima metà dello studio, che ha misurato i livelli nel sangue di una proteina chiave della coagulazione, nota come fattore IX. Sei mesi dopo il trattamento genico, l’attività media del Fattore IX è aumentata da meno del 2% al basale al 37%, abbastanza alta da essere classificata come emofilia lieve e vicina a quello che è considerato un range normale.
Ulteriori dettagli saranno disponibili a dicembre, quando i dati di HOPE-B saranno presentati in un incontro virtuale dell’American Society of Hematology. I dati rilasciati giovedì sono tratti da un abstract reso disponibile prima della conferenza.
All’inizio di quest’anno, CSL Behring ha pagato a UniQure 450 milioni di dollari – e ha promesso altri 1,6 miliardi di dollari in pagamenti condizionati – per garantire i diritti globali al trattamento di UniQure.
“Crediamo che etranacogene dezaparvovec abbia il potenziale per essere una terapia genica ‘first- and best-in-class’ per i pazienti affetti da emofilia B”, ha dichiarato Matt Kapusta, amministratore delegato di uniQure. “Siamo molto lieti di aver centrato l’endpoint primario FIX di 26 settimane e di presentare questi dati promettenti alla prossima conferenza ASH. Sulla base delle interazioni con l’Fda e l’Ema, prevediamo di incorporare l’attività FIX e i tassi di sanguinamento a 52 settimane come ulteriori endpoint co-primari nello studio. Non vediamo l’ora di tenere il nostro incontro pre-BLA con la FDA e di completare la visita di follow-up di 52 settimane dell’ultimo paziente nel primo trimestre del 2021”.
I risultati rappresentano un passo incoraggiante per UniQure anche se rimangono aperte alcune domande. Quindici pazienti hanno avuto emorragie dopo il trattamento, alcuni più di una volta. Mentre UniQure non ha fornito dati specifici, i 21 eventi totali osservati in questi 15 partecipanti comprendevano emorragie spontanee, così come emorragie legate a procedure chirurgiche o lesioni.
In alcuni casi, l’emorragia ha dovuto essere trattata con un trattamento standard di sostituzione della coagulazione, un intervento che i ricercatori sperano che la terapia genica possa invece eliminare per i pazienti emofiliaci. Tuttavia, secondo Courtney Lawrence, ematologa della Johns Hopkins Medicine, il fatto che alcuni pazienti abbiano subito emorragie dopo il trattamento non è necessariamente motivo di preoccupazione. Gli studi di terapia genica come quello di UniQure stanno arruolando pazienti adulti con emofilia da moderata a grave, ha notato, e molti di questi individui presentano una malattia articolare a causa di decenni di sanguinamenti importanti. “Per quasi tre quarti dei pazienti ad alto rischio rimanere senza emorragie in un periodo di sei mesi, rappresenta una risposta clinica davvero eccellente”, ha aggiunto Lawrence.
La terapia di UniQure, chiamata etranacogene dezaparvovec o AMT-061, è la più avanzata terapia genica per l’emofilia B e la prima a fornire risultati da uno studio di Fase 3. Un’altra terapia simile, sviluppata da Pfizer, è anch’essa in fase di test in fase avanzata, con dati finali attesi per il prossimo anno. Altri, da Freeline Therapeutics e Takeda, sono in fase iniziale di sviluppo clinico.
Etranacogene dezaparvovec è un trattamento di seconda generazione, progettato per essere più potente di una precedente terapia genica nota come AMT-060. Entrambi funzionano fornendo ai pazienti affetti da emofilia B, tramite un tipo speciale di virus, una copia funzionale del gene danneggiato. La terapia più recente utilizza una variante genica naturale scoperta a Padova, in Italia, che ha dimostrato di stimolare una maggiore produzione di proteina coagulante del sangue.
La terapia genica di uniQure
La terapia genica di uniQure, nota come AMT-061, utilizza un virus Adeno-associato (AAV), un virus comune che non causa alcuna malattia nell’uomo.
Gli scienziati modificano il Virus Adeno-Associato (AAV) togliendo il contenuto interno al suo capside (involucro esterno) e sostituendolo con una copia funzionante della variante Padova del gene del fattore IX, che comporta una maggiore funzionalità rispetto al fattore IX wild-type, che era presente nella versione precedente, AMT-060.
Per questo obiettivo la UniQure ha acquisito una famiglia di brevetti che copre ampiamente la variante F.IX-Padova e il suo utilizzo nella terapia genica. La variante del gene, denominata F.IX-Padua, esprime infatti una proteina con una singola sostituzione di aminoacidi capace di fornire un aumento approssimativo di 8 a 9 volte nell’attività F.IX rispetto al tipo nativo della proteina del FIX.
Studio HOPE-B: risultati principali
L’attività del FIX nei 54 pazienti è aumentata rapidamente dopo il dosaggio da ≤2% a una media del 37,2% a 26 settimane, raggiungendo l’endpoint primario. Non è stata trovata alcuna correlazione tra NAb preesistenti e attività FIX in pazienti con titoli NAb fino a 678,2, un range che dovrebbe includere più del 95% della popolazione generale; un paziente con un titolo NAb di 3.212,3 non ha mostrato un aumento dell’attività FIX.
Durante il periodo di 26 settimane dopo il dosaggio, il 72% dei pazienti (39/54) non ha riportato alcun evento di sanguinamento. Quindici pazienti hanno riferito un totale di 21 sanguinamenti1. L’uso medio annualizzato della terapia sostitutiva FIX, un endpoint secondario nello studio clinico, è diminuito del 96%.
L’Etranacogene dezaparvovec è stato generalmente ben tollerato senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. La maggior parte degli eventi avversi è stata classificata come lieve (81,5%). Gli eventi più comuni hanno incluso l’elevazione della transaminasi trattata con steroidi per protocollo (9 punti; 17%), reazioni correlate all’infusione (7 punti; 13%), mal di testa (7 punti; 13%) e sintomi simili all’influenza (7 punti; 13%). Elevazioni di enzimi epatici risolti con un corso rastremato di corticosteroidi e l’attività FIX è rimasto nella gamma mite nei pazienti trattati con steroidi. Non è stata osservata alcuna relazione tra sicurezza e titoli di NAbs.
L’Fda richiede dati a lungo termine per approvare questi farmaci
Originariamente, misurare l’attività del fattore IX a 26 settimane era l’unico obiettivo primario della sperimentazione. Dopo le conversazioni con la Food and Drug Administration, tuttavia, UniQure ha deciso di misurare l’attività del Fattore IX anche a un anno, così come il tasso di sanguinamento annualizzato, entrambi diventati “endpoint co-primari”.
Il cambiamento, che non sembra essere stato divulgato in precedenza, potrebbe suggerire che il regolatore potrebbe porre maggiore enfasi sulla misurazione di quanto a lungo i livelli del Fattore IX rimangono elevati così come su quanto bene ciò si traduce in eliminazione delle emorragie.
Un portavoce di UniQure ha dichiarato che l’azienda discuterà ulteriormente il cambiamento dell’endpoint con la FDA durante una riunione pre-applicazione.
Fiora, l’Fda ha avuto un atteggiamento prudente nei confronti della terapia genica dell’emofilia e lo scorso mese di agosto ha inaspettatamente bocciato una terapia genica per l’emofilia A sviluppata da BioMarin Pharmaceutical. In quel caso, la Fda sembrava volere maggiori informazioni sulla durata dell’effetto del trattamento, che sembrava diminuire nelle fasi successive dei test.
Ad oggi, negli Stati Uniti sono state approvate due terapie geniche per malattie ereditarie: una terapia di Roche per un tipo di cecità e una medicina per l’atrofia muscolare spinale di Novartis. Entrambe le condizioni sono gravi e, al momento dell’approvazione, mancavano opzioni di trattamento.
L’emofilia, invece, rappresenta una sfida diversa. I pazienti affetti da questa malattia, in particolare le forme più gravi, hanno un onere terapeutico molto elevato, ma sono in grado di controllare i loro sintomi peggiori con una serie di farmaci. La terapia genica potrebbe permettere ai pazienti di vivere senza regolari infusioni sostitutive dei fattori e, sperano i ricercatori, liberarli dall’onnipresente minaccia di emorragie spontanee.
Ma per i pazienti già stabili con farmaci che conoscono bene, la terapia genica potrebbe rappresentare una scommessa incerta. Gli scienziati si aspettano che i pazienti trattati con una terapia genica in genere non sarebbero in grado di ricevere una seconda dose dello stesso trattamento, o simile, che potrebbe porre problemi se i benefici di una terapia diminuissero nel tempo.
Alcuni pazienti potrebbero anche non essere nemmeno in grado di ricevere un trattamento con la terapia genica, a causa dell’immunità preesistente nei confronti del virus utilizzato per somministrare il gene corretto.
Con HOPE-B, tuttavia, UniQure è stata in grado di dimostrare che probabilmente non sarà un problema importante con il suo trattamento. I primi dati suggerivano che anche i pazienti il cui sistema immunitario produceva anticorpi contro il virus utilizzato per somministrare la terapia ne beneficiavano ancora.
UniQure ha replicato questo risultato in HOPE-B, mostrando, nei 23 pazienti che hanno avuto una risposta immunitaria al virus del parto, nessuna correlazione tra gli anticorpi neutralizzanti e l’attività del Fattore IX. Un paziente con livelli particolarmente elevati di anticorpi neutralizzanti non ha risposto.
Catherine Bollard, direttore del Center for Cancer and Immunology Research at Children’s National Research Institute, ha definito lo studio “altamente eccitante” proprio per questo motivo, notando che la maggior parte degli studi di terapia genica esclude i pazienti con risposte immunitarie preesistenti al virus del parto.
Circa il 40% dei pazienti con emofilia B potrebbe avere risposte immunitarie al virus utilizzato per veicolare la terapia di UniQure, secondo Pipe, il ricercatore dello studio, rendendo le scoperte di HOPE-B potenzialmente importanti per dimostrare che alcuni di questi individui potrebbero ancora trarre beneficio.