L’inibitore del capside lenacapavir, somministrato due volte l’anno, efficace in fase 2/3 nel ridurre la viremia in pazienti HIV multiresistenti
Il trattamento con lenacapavir, inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione, riduce la carica virale dell’HIV meglio del placebo nei pazienti trattati pesantemente e che convivono con un’infezione da HIV-1 multiresistente. È quanto evidenziano i risultati dello studio di Fase 2/3 CAPELLA annunciati dalla stessa azienda produttrice, Gilead Sciences.
Esiste attualmente un significativo bisogno insoddisfatto di opzioni di trattamento efficaci che affrontino le complessità della persona con HIV pesantemente trattato e multiresistente.
Lenacapavir, se approvato, sarebbe il primo inibitore del capside dell’HIV che può essere prescritto per il trattamento dell’infezione da HIV-1 fortemente trattata. Questo farmaco infatti prende di mira il capside, indebolisce il rivestimento esterno del virus dell’HIV, rendendo più difficile per il virus infettare le nostre cellule o proteggersi dalle difese del nostro corpo. Le attuali terapie per l’HIV – che la maggior parte dei pazienti devono assumere quotidianamente – prendono di mira le proteine coinvolte nelle prime fasi del ciclo di vita del virus, ma il capside entra in gioco in più fasi.
L’Fda ha concesso a lenacapavir la designazione di terapia innovativa nel maggio 2019 per supportare ulteriormente lo sviluppo del farmaco per l’infezione da HIV-1 in pazienti con forte esperienza di trattamento con resistenza multipla in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Se approvato, il farmaco potrà essere somministrato solo due volte l’anno come iniezione sottocutanea. Anche altre aziende stanno sviluppando iniettabili ad azione prolungata: ViiV Healthcare con cabotegravir e MSD con islatravir (MK-8591). ViiV Healthcare ha recentemente ricevuto la designazione di terapia rivoluzionaria per cabotegravir iniettabile a lunga durata d’azione per la profilassi pre-esposizione all’HIV. La designazione si basava sui dati di efficacia e sicurezza di Fase IIb/III riguardanti l’associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil di Gilead.
Studio CAPPELLA
Lo studio CAPELLA ha arruolato 36 adulti con resistenza multi-classe ai farmaci anti-HIV che avevano una carica virale rilevabile e stavano ricevendo un regime non efficace. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a lenacapavir orale o placebo per un periodo di 14 giorni, senza alcuna modifica al loro regime di trattamento inefficace.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo lenacapavir ha raggiunto l’endpoint primario di una riduzione della carica virale di almeno 0,5 log10 copie/ml rispetto al braccio placebo alla fine del periodo di studio (88% vs 17%, rispettivamente; p <0,0001). Il trattamento con lenacapavir ha anche determinato una variazione media significativamente maggiore della carica virale (-1,93 log10 copie / mL vs. -0,29 log10 copie / mL; p <0,0001).
Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al trattamento e nessuno dei pazienti ha interrotto il farmaco per nessun motivo. Gli eventi avversi più comuni sono stati gonfiore al sito di iniezione (21%) e noduli al sito di iniezione (17%) e la maggior parte di questi erano di grado 1 o 2 di gravità.
I ricercatori affermano che maggiori dettagli sullo studio e i suoi risultati saranno rivelati in una prossima conferenza medica.
“C’è un bisogno urgente e critico di opzioni di trattamento innovative per le persone che vivono con l’HIV che hanno opzioni di trattamento limitate e non sono in grado di mantenere la soppressione virologica nella loro terapia attuale” secondo una dichiarazione rilasciata da Edwin DeJesus, direttore medico, Orlando Immunology Center. “I risultati iniziali dello studio CAPELLA dimostrano che lenacapavir ha portato a un rapido declino della carica virale nelle persone già trattate in maniera pesante, con resistenza multipla, che convivono con l’HIV. Questa risposta clinica potrebbe potenzialmente avere un impatto importante sui singoli pazienti e sulla salute pubblica “.
I nuovi dati dello studio CAPELLA si aggiungono ai dati preliminari di Fase I presentati dall’azienda a luglio alla 23a Conferenza Internazionale sull’AIDS. Questi dati evidenziavano che la somministrazione di lenacapavir per via sottocutanea portava a concentrazioni terapeutiche previste sostenute per almeno sei mesi dopo una singola dose di 900 mg. E a ottobre, i ricercatori hanno presentato altri dati in una sessione orale virtuale della conferenza HIV Glasgow 2020 di un’analisi della resistenza a lenacapavir da uno studio clinico di prova di concetto di fase Ib.
Prospettive future
L’Fda ha concesso a lenacapavir la denominazione di “breakthrough” per il trattamento dell’HIV resistente, che negli ultimi anni è diventato una nicchia del mercato complessivo dell’HIV grazie a regimi di farmaci orali molto migliorati negli ultimi anni.
Con il tempo, Gilead intende però estendere l’uso del lenacapavir ad altre e ben più ampie indicazioni, tra cui la popolazione sieropositiva generale e per la profilassi pre-esposizione (PrEP) tra le persone che hanno rapporti sessuali con partner sieropositivi.
L’espansione dell’uso del lenacapavir nella popolazione più ampia potrebbe essere complessa, poiché Gilead dovrà trovare un altro farmaco a lunga durata d’azione che possa essere associato ad esso per ridurre il rischio di resistenza all’inibitore del capside. Tuttavia, Gilead ha recentemente acquistato i diritti di due bNAb (broadly neutralizing antibodies) a lunga durata dalla Rockefeller University, entrambi i quali potrebbero anche consentire un dosaggio semestrale.
I bNAbs sono una classe di agenti immunoterapici originariamente derivati da individui affetti da HIV con una forte risposta immunologica anti-HIV e sono stati progettati per colpire l’HIV, in particolare a partire dal serbatoio virale latente. La ricerca preclinica e clinica iniziale ha dimostrato che i bNAbs dell’HIV possono produrre una risposta immunitaria potenziata e prolungata all’HIV, rappresentando un nuovo approccio promettente per il trattamento o la prevenzione dell’HIV in combinazione con altri agenti a lunga durata d’azione, o una remissione virologica prolungata in assenza di uso di antiretrovirali.
All’inizio di quest’anno Gilead ha aggiunto un braccio di lenacapavir al suo previsto studio di prevenzione nelle donne a rischio di HIV che è in corso di realizzazione per ampliare le indicazioni di Descovy dopo che l’anno scorso è stato approvata con un’indicazione PrEP più ristretta rispetto a Truvada. L’indicazione approvata da Descovy ha infatti escluso le persone che hanno rapporti vaginali ricettivi a causa della mancanza di dati di efficacia in quella popolazione.
Parallelamente, Gilead ha in programma anche uno studio sul lenacapavir per la prevenzione dell’HIV negli uomini e nelle persone transgender che hanno rapporti sessuali con uomini.