Iperossaluria primaria di tipo 1: approvazione europea per lumasiran. Il farmaco sfrutta la tecnologia della RNA interference
La Commissione europea ha approvato il lumasiran per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1). Il farmaco sfrutta la tecnologia della RNA interference ed è stato sviluppato da Alnylam, azienda leader mondiale di questa tecnologia. Ha come bersaglio l’idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) mRNA – codificata della glicolata ossidasi (GO).
L’iperossaluria primaria di tipo 1 è una malattia orfana ultra rara caratterizzata da un’eccessiva produzione di ossalato, che può portare a malattie renali allo stadio terminale (ESRD) e ad altre complicazioni sistemiche. Colpisce circa 3,5-4 individui per milione in Europa e negli Stati Uniti. L’eterogeneità nella manifestazione della malattia spesso contribuisce a ritardi nella diagnosi, con un tempo mediano di diagnosi di circa sei anni. L’iperossaluria primaria di tipo 1 porta a danni renali progressivi, e i pazienti con malattia renale avanzata richiedono una dialisi intensiva per aiutare a filtrare i prodotti di scarto dal loro sangue fino a quando non sono in grado e idonei a ricevere un doppio o sequenziale trapianto di fegato / rene, una procedura invasiva associata a un elevato rischio di morbilità e mortalità, e immunosoppressione per tutta la vita.
“Prima d’ora non esistevano opzioni terapeutiche approvate per la PH1 in Europa, quindi questa è una pietra miliare potenzialmente in grado di cambiare la vita delle persone a cui è stata diagnosticata questa malattia ultra rara e debilitante – molti dei quali sono neonati e bambini – e delle loro famiglie. Lumasiran affronterà l’urgente bisogno insoddisfatto che esiste per i pazienti affetti da iperossaluria primaria di tipo 1 e la sua approvazione oggi segna il nostro continuo impegno per le comunità di malattie rare”, ha detto John Maraganore, Chief Executive Officer, Alnylam Pharmaceuticals. “Alnylam ha portato la lumasiran dall’identificazione del composto all’approvazione normativa in soli sei anni e faremo progressi con lo stesso senso di urgenza con cui lavoriamo con gli enti nazionali di rimborso in tutta Europa per portare la lumasiran ai pazienti”.
“L’iperossaluria primaria di tipo 1 colpisce pazienti di tutte le età. È particolarmente devastante quando i neonati nascono con questa condizione e sviluppano un’insufficienza renale nei primi mesi di vita. I pazienti di PH1 sviluppano calcoli renali a causa della sovrapproduzione di ossalato, e in molti si assiste a un progressivo declino della funzione renale, che può portare alla fine a una malattia renale allo stadio finale pericolosa per la vita. Fino a poco tempo fa le uniche opzioni di trattamento disponibili erano il trapianto combinato di fegato e rene, con la vitamina B6 che rallenta l’insufficienza renale in un numero limitato di pazienti sensibili”, ha detto Sally-Anne Hulton, Consultant Paediatric Nephrologist, Birmingham Women’s and Children’s Hospital NHS Trust, UK. “Per la prima volta, lumasiran offre a chi di noi tratta i bambini e gli adulti affetti da PH1 una nuova opzione terapeutica per affrontare la causa alla radice di questa malattia e prevenire la produzione di ossalato. I dati mostrano riduzioni significative e durature dell’ossalato urinario e del plasma con un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante, fornendoci la speranza di migliorare le cure per questi pazienti”.
“In linea con la nostra filosofia dell’accesso dei pazienti, Alnylam si impegna ad essere tanto innovativa dal punto di vista commerciale quanto lo siamo stati dal punto di vista scientifico”, ha dichiarato Brendan Martin, responsabile ad interim del CEMEA, Alnylam. “Anche se la capacità di stipulare accordi innovativi varia a seconda del paese e delle normative locali, intendiamo lavorare con le autorità sanitarie di tutta Europa per raggiungere accordi di accesso responsabile e sostenibile per lumasiran che si rivolgano alla diversa popolazione di pazienti affetti da PH1, che va dai neonati agli adulti, e ci adatteremo al contesto locale”. Il nostro obiettivo è quello di garantire che tutti i pazienti che ne hanno bisogno abbiano accesso alla lumasiran, riducendo al minimo l’incertezza del budget per i servizi sanitari”.
L’approvazione si basa sui risultati di efficacia e sicurezza di lumasiran nei pazienti di PH1, inclusi i dati di entrambi gli studi di fase 3 di ILLUMINATO-A e ILLUMINATO-B. I principali endpoint primari e secondari comprendevano la riduzione dell’ossalato urinario e plasmatico e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione o la quasi-normalizzazione dell’ossalato urinario in risposta a OXLUMO rispetto al placebo.
I risultati dello studio ILLUMINATO-A pivotal sono stati presentati nel giugno 2020 al congresso internazionale virtuale dell’European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA). I risultati dello studio pediatrico ILLUMINATO-B sono stati riportati a settembre; i risultati dell’analisi primaria saranno presentati al prossimo Congresso annuale virtuale dell’American Society of Nephrology (ASN) il 22 ottobre.
Come funziona il lumasiran
Lumasiran è un RNAi terapeutico che ha come bersaglio la idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) ed è stato studiato per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) in tutte le fasce d’età. HAO1 codifica la glicolata ossidasi (GO), un enzima a monte del difetto che causa la malattia nella PH1.
Lumasiran funziona degradando l’RNA messaggero di HAO1 e riducendo la sintesi di GO, che inibisce la produzione epatica di ossalato, il metabolita tossico responsabile delle manifestazioni cliniche di PH1.
Nello studio registrativo ILLUMINATO-A, lumasiran ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di ossalato urinario rispetto al placebo, con la maggior parte dei pazienti che raggiungono livelli normali o quasi normali.
Reazioni del sito di iniezione (PVR) sono state le più comuni reazioni avverse legate ai farmaci. Nello studio pediatrico di fase 3 di ILLUMINATO-B, lumasiran ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza coerente con quello osservato in ILLUMINATO-A.
Lumasiran utilizza la tecnologia del coniugato Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc, progettata per aumentarne la potenza e la durata. Lumasiran viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi, poi una volta al trimestre a una dose basata sul peso corporeo effettivo.
Nello studio registrativo ILLUMINATO-A, lumasiran ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di ossalato urinario rispetto al placebo, con la maggior parte dei pazienti che raggiungono livelli normali o quasi normali. Reazioni del sito di iniezione (PVR) sono state le più comuni reazioni avverse legate ai farmaci.
Nello studio pediatrico di fase 3 di ILLUMINATO-B, lumasiran ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza coerente con quello osservato in ILLUMINATO-A.
Lumasiran viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e successivamente una volta al trimestre, a una dose basata sul peso corporeo effettivo. Per i pazienti che pesano meno di 10 kg, il dosaggio continuo rimane mensile. Il farmaco deve essere somministrato da un operatore sanitario.
Studi che hanno portato all’approvazione del farmaco
L’approvazione nell’Unione europea si basa sui risultati di efficacia e sicurezza di entrambi gli studi ILLUMINATO-A e ILLUMINATO-B fase 3 di lumasiran.
Nello studio ILLUMINATO-A condotto su adulti e bambini di sei anni o più, lumasiran ha raggiunto l’endpoint primario con una riduzione media del 53 per cento dell’ossalato urinario rispetto al placebo e ha mostrato una riduzione media del 65 per cento dell’ossalato urinario rispetto al basale. L’ottantaquattro per cento dei pazienti ha raggiunto livelli normali1 o quasi normali2 di ossalato urinario e più della metà dei pazienti (52 per cento) ha raggiunto la normalizzazione, rispetto allo zero per cento del gruppo placebo. I risultati dello studio ILLUMINATO-A sono stati presentati nel giugno 2020 al congresso internazionale virtuale dell’European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA).
Nello studio di fase 3ILLUMINATO-B, i risultati di efficacia e il profilo di sicurezza di lumasiran nei neonati e nei bambini di età inferiore ai sei anni sono risultati simili a quelli osservati in ILLUMINATO-A. I risultati dello studio pediatrico ILLUMINATO-B sono stati presentati il 22 ottobre al Congresso annuale virtuale della Società Americana di Nefrologia (ASN).