Sclerosi multipla, diroximel fumarato e dimetil fumarato a confronto per la tollerabilità gastrointestinale. I risultati dello studio EVOLVE-MS-1 di fase 3
Il diroximel fumarato (DRF), nuovo fumarato orale per il trattamento dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM), risulta ben tollerato e con un profilo favorevole di sicurezza/efficacia. È quanto suggeriscono i risultati provvisori dello studio EVOLVE-MS-1 di fase 3, pubblicati sul “Multiple Sclerosis Journal”.
«Il diroximel fumarato subisce una rapida scissione dalle esterasi nell’intestino a monometil fumarato (MMF), lo stesso metabolita farmacologicamente attivo del farmaco approvato dimetil fumarato (DMF)» ricordano gli autori, guidati da Robert T. Naisman, della Washington University School of Medicine di St. Louis. «Il DRF e il farmaco approvato DMF producono un’esposizione bioequivalente al metabolita attivo MMF; pertanto, si prevede che i profili di efficacia/sicurezza siano simili».
«Tuttavia» specificano i ricercatori «la struttura chimica distinta del DRF può comportare un profilo di tollerabilità gastrointestinale (GI) differenziato». In particolare, si ipotizza che il diroximel fumarato produca meno irritazione e reattività verso i recettori fuori bersaglio all’interno del tratto GI rispetto al DMF, portando potenzialmente a una migliore tollerabilità gastrointestinale. L’obiettivo di questa analisi è stato quellodi segnalare i risultati provvisori di sicurezza/efficacia dei pazienti arruolati nello studio EVOLVE-MS-1 in corso.
L’EVOLVE-MS-1 e i suoi endpoint
EVOLVE-MS-1 è uno studio in corso di fase 3 per valutare il DRF negli adulti con RRSM, intrapreso per garantire che non ci fossero eventi di sicurezza imprevisti in una grande coorte di pazienti seguiti prospetticamente nel corso di 2 anni, spiegano gli autori.
In questo lavoro, Naisman e colleghi riferiscono i risultati intermedi di una sezione dei dati al 30 marzo 2018, che comprende 696 pazienti arruolati con un’esposizione mediana al DRF di circa 1 anno. L’endpoint primario erano la sicurezza e la tollerabilità del DRF. Gli endpoint di efficacia erano esplorativi e includevano
- aspetti radiologico (maggiore uptake del gadolinio[Gd+] , conta delle lesioni T2 nuove/di nuovo allargamento e delle lesioni ipointense T1),
- dati clinici (tasso di ricaduta annualizzata [ARR], ricaduta SM, punteggio EDSS [Expanded Disability Status Scale], nessuna evidenza di attività di malattia-3 [NEDA-3], test Timed 25-Foor Walk [T25-FW]
- risultati segnalati dal paziente ((PRO); EuroQol Group Heath Outcome Measure 5 Level (EQ-5D-5L) e 12-Item Short Form Health Survey (SF-12)).
Le valutazioni di sicurezza includevano eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e parametri di laboratorio.
Tassi inferiori di disturbi GI
L’esposizione mediana è stata di 59,9 settimane (intervallo: 0,1-98,9). Gli eventi avversi (AE) si sono verificati nell’84,6% (589/696) dei pazienti; la maggioranza degli AE è stata di gravità lieve (31,2%; 217/696) o moderata (46,8%; 326/696).
L’interruzione complessiva del trattamento è stata del 14,9%; 6,3% a causa di AE e <1% a causa di AE GI. Alla settimana 48, il numero medio di lesioni Gd+ è stato significativamente ridotto rispetto al basale (77%; p < 0,0001) e aggiustato è stato basso (0,16; intervallo di confidenza del 95%: 0,13-0,20).
Gli eventi gastrointestinali, che si verificano tipicamente entro 1–2 mesi dall’inizio del trattamento, sono tra gli eventi avversi più comunemente riportati negli studi clinici e nel mondo reale con il DMF, portano all’interruzione del trattamento fino al 20% dei pazienti.
In EVOLVE-MS-1, DRF è sembrato associato a tassi inferiori rispetto all’atteso di eventi GI. Nei pazienti trattati con DRF con eventi avversi GI, gli episodi tipicamente si sono verificati entro il primo mese di trattamento ed erano brevi, della durata di 7,5 giorni nella maggior parte dei pazienti. Gli eventi avversi GI sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata e fino ad oggi hanno portato all’interruzione del trattamento in soli cinque (0,7%) pazienti.
«In ogni caso, finora non ci sono stati esiti inaspettati di sicurezza o efficacia in 2 anni di sperimentazione clinica con il DRF, in coerenza all’esperienza con gli studi di estensione a lungo termine (fino a 12 anni di esposizione) e all’esperienza del mondo reale con DMF» concludono Naismith e colleghi.
Riferimento bibliografico:
Naismith RT, Wolinsky JS, Wundes A, et al. Diroximel fumarate (DRF) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Mult Scler. 2020;26(13):1729-1739. doi: 10.1177/1352458519881761.
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